骆驼纳米抗体在医疗领域研究进展

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1、DOI:10.16437/j.cnki.1007-5038.2013.03.009动物医学进展，２０１３，３４（３）：１０１－１０５ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ骆驼纳米抗体在医疗领域研究进展刘微１，张敏１，郭春燕１，孟和２，斯日古楞３，哈斯３，何俊霞１，吉日木图１，４＊（１．内蒙古农业大学乳品生物技术与工程教育部重点实验室，内蒙古呼和浩特０１００１８；２．上海交通大学农业与生物学院，上海２００２４０；３．内蒙古农业大学兽医学院，内蒙古呼和浩特０１００１８；４．内蒙古骆驼保护协会，内蒙古呼和浩特０１００１８）摘要：骆驼科动物体内存在一种只含重链不含轻链

2、的天然重链抗体，克隆骆驼体内重链抗体的可变区后，得到的仅由一个重链可变区组成的单域抗体，称为纳米抗体。纳米抗体分子质量小，具有稳定性强、可溶性好、易表达、免疫原性弱、穿透性强、靶向性强、人源化简单等特点，使其在肿瘤、感染性疾病、肠炎、淀粉样变疾病、血栓以及动脉粥样硬化病变的诊断和治疗方面具有良好的应用效果，同时可以显著降低成本。基于骆驼重链抗体的ＶＨＨ单域抗体的特殊结构，其在基础研究、新药的开发、疾病的诊断和治疗等方面具有广阔的前景。关键词：抗体药物；纳米抗体；重链抗体中图分类号：Ｒ３９２．１１文献标识码：Ａ文章编号：１００７－５０３８（２０１３）０３－０１０１－０５目前，多种

3、疾病的诊断和治疗都依赖于抗体药受性，具备高度的构象稳定性，而且分子质量更小，物，但抗体药物较大的分子量、较差的稳定性并具有临床的治疗效果更好，同时这些小蛋白分子更容易免疫原性等缺点，缩小了它在临床上的应用范围。合成，价格也更低，这一系列优点使纳米抗体备受关因此，临床上亟需更简单、更小的蛋白分子。注。１抗体药物的研究现状展及趋势２重组纳米抗体是一种极具应用前景的新１．１抗体药物历史回顾及现状型抗体药物抗体药物是指可以用于治疗疾病的抗体，因此伴随着抗体技术在疾病诊断和治疗中的广泛应称之为治疗性抗体。１９７５年，ＫｏｈｌｅｒＧ与Ｍｉｌｓｔｅｉｎ用，出现了许多新型的基因工程抗体，如人源

4、化抗体［１］等。基因工程抗体的一个主要的研究方向是抗体小Ｃ发明了杂交瘤技术，为生物制药开辟了一片新领域。该技术运用细胞工程方法制备单克隆抗体，使型化，如单链抗体（ｓｉｎｇｌｅｃｈａｉｎａｎｔｉｂｏｄｙｆｒａｇｍｅｎｔ，其与目标分子特异性结合从而发挥作用。１９９７和ｓｃＦｖ），但其在稳定性、表达产量和聚合性等方面仍１９９８两年的时间里，ＦＤＡ批准的６个治疗性抗体相需改善。继上市，激发了对该类产品的研究。截至２００５年５由重链可变区（ＶＨ）组成的抗原结合片段，称为月，ＦＤＡ又相继批准了１８个可以用于治疗肿瘤、自单域抗体（ｓｉｎｇｌｅｄｏｍａｉｎａｎｔｉｂｏｄｙ）。然而，其抗原［２］

5、身免疫疾病、病毒感染和减缓器官移植所产生的排结合能力低，容易聚合。Ｈａｍｅｒｓ－ＣａｓｔｅｒｍａｎＣ等斥反应等的抗体药物上市。从目前看，抗体药物已报道了在骆驼科动物（单峰驼，双峰驼，美洲驼等）体成为最重要的生物类药物之一，也成为世界生物工内存在一种只含重链不含轻链的天然重链抗体程制药业的支柱产品。（ｈｅａｖｙｃｈａｉｎａｎｔｉｂｏｄｙ，ＨＣＡｂ）。之后，在一些软骨１．２抗体药物面临的棘手难题鱼体内也发现了与骆驼重链抗体结构相似的新抗原［３］尽管抗体药物应用范围如此之广，却也存在很受体（ｎｅｗａｎｔｉｇｅｎｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＮＡＲ）。克隆骆驼体多问题，比如研发周期长，生产成本过高

6、；难以大规内重链抗体的可变区后，得到的仅由一个重链可变模生产；易降解，贮存成本高；容易被污染，维护成本区组成的单域抗体，称之为重链可变区基因抗体费用高昂等等。（ｖａｒｉａｂｌｅｄｏｍａｉｎｏｆｈｅａｖｙｃｈａｉｎｏｆｈｅａｖｙ－ｃｈａｉｎａｎ－纳米抗体（ｎａｎｏｂｏｄｙ，Ｎｂ）对环境具有良好的耐ｔｉｂｏｄｙ，ＶＨＨ），其直径为２．５ｎｍ，长４ｎｍ，因此又收稿日期：２０１２－１０－３１基金项目：内蒙古科技厅科技计划项目（２０２０６３）作者简介：刘微（１９８８－），女，河北唐山人，硕士研究生，主要从事农产品加工与贮藏研究。＊通讯作者１０２动物医学进展２０１３年第３４卷第３期（总第２

7、３７期）被称为纳米抗体。作为一种小型的基因工程抗体，容性好。经比较，骆驼的ＶＨＨ胚系基因序列与人纳米抗体具备的高表达性、水溶性、稳定性、强组织的ＶＨ３序列高度同源，不同的地方主要有两点：一穿透性及较弱的免疫原性等优点，使得该抗体在基是骆驼的ＶＨＨ的ＣＤＲ３长度比人的稍长，二是础研究及药物开发等领域拥有广阔的前景。目前，ＶＨＨ与人ＶＨ表面大概只有１０个氨基酸不同。在欧美地区，基于骆驼重链抗体的ＶＨＨ单域抗体因此可对骆驼ＶＨＨ进行简单的改造从而使其人源［７］的研究已成为一热点，但在国内仍鲜见报道