肿瘤抗血管生成治疗存在的问题及解决方法

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1、万方数据2080·综述·重庆医学2009年8月第38卷第16期肿瘤抗血管生成治疗存在的问题及解决方法‘梁培禾，郑秀惠综述，靳风烁审校(第三军医大学大坪医院野战外科研究所泌尿外科，重庆400042)关键词：肿瘤；抗血管生成治疗中图分类号：R730．5文献标识码：A文章编号：1671—8348(2009)16—2080—03JudahFolkman1971年在《新英格兰医学杂志》上发表具有开创性意义的文章：Tumoranagiogensis：therapeuticimpli—cations．首次系统提出肿瘤血管生成的学说

2、以及抗血管生成治疗的设想、机制。此后大量研究显示，以肿瘤新生血管作为治疗靶点，与直接针对肿瘤细胞的传统化疗相比具有。两高(高靶向性、高作用效率)、两低(低不良反应、低耐药性)”的优势。但遗憾的是，目前肿瘤抗血管生成治疗研究在动物实验中显示出的效果，远远大于应用于人体后的疗效，从而严重影响了其临床应用。因此，认真研究解决抗血管生成在临床应用中所面临的问题是提高其疗效。使其获得广泛应用的关键。1肿瘤抗血管生成治疗存在的问题肿瘤抗血管生成治疗存在的问题主要有D-z3：(1)由于可溶性，生物利用度及药物代谢等方面的限制．常需

3、大剂量重复或长期给药，增加了不良反应；(2)不同肿瘤疗效不确定；(3)缺乏像传统化疗一样的相对固定统一的方案；(4)合并冠心病、创伤等恢复过程中需加快血管生成的疾病时存在治疗上的矛盾，同时，抗血管生成治疗可能增加血栓性疾病的风险；(5)无法直接检查用药后肿瘤血管生成情况变化。综合分析上述问题町能与以下几方面的因素有关。1．1肿瘤细胞生物学特征的复杂性肿瘤抗血管生成治疗由于内皮细胞基因组相对稳定，耐药现象较少发生，但其最终作用目标仍是肿瘤细胞，肿瘤细胞基因组不稳定，易发生突变，表现出抗凋亡、抗缺氧、对养分供应不足的耐受

4、和对生长因子敏感性增加等特性，从而形成对治疗的耐受，最终结果是治疗对肿瘤细胞群发挥选择作用，出现对血供缺失耐受的细胞群[3]。这也解释了临床病理学中所见到的肿瘤微血管计数下降，但病情却进一步恶化的矛盾现象⋯。基因的变化还表现在肿瘤进展的不同时期可产生不同的血管生成诱导因子。有研究显示，乳腺癌约50％的初诊病例只产生单一的血管内皮细胞生长因子(vascularendothelialcellgrowthfactor，VEGF)，但随着肿瘤进展．便逐渐可产生出成纤维细胞生长因子(fibroblastgrowthfactor

5、．FGF)-2、转化生长因子(transforminggrowthfactor，TGF)一8、血小板生长因子(plateletgrowthfactor，PlGF)等多种可刺激血管生成的因子[5“。此外，不同肿瘤细胞群的空间分布是有规律的，对血供依赖强的细胞一般分布在血管周围。从整体的角度看，肿瘤的生长方式也是千变万化的。近年发现肺部肿瘤有一种特殊的生长方式“肺泡型生长”，肿瘤细胞陷入但不破坏肺泡隔，利用共同的血管提供养分，不需要血管生成的参与，肿瘤细胞巢中也没有相关的基质，类似的现象还有乳腺癌和早期的神经胶质瘤"]，

6、肿瘤和周围组织利用了共同·基金项目：国家自然科学基金资助项目(30571864)。的血管系统，未诱导血管生成，只有当肿瘤体积过大，中心细胞缺氧时，才诱发边缘的血管生成。1．2肿瘤血管生成机制的复杂性肿瘤细胞生物学行为的复杂性也决定r血管生成的复杂性。不同肿瘤，或同一肿瘤不同生长时期，甚至同一肿瘤瘤体内部即存在不同的血管生成机制，目前远未获得其清晰脉络。同时，血管生成因子的作用机制也极其复杂，以VEGF为例，不同哑型间的功能差异、某种VEGF拮抗剂是否能阻断所有亚型的作用、是否还有其他未知的信号传导途径等问题尚无明确答

7、案。此外，血管内皮细胞同肿瘤细胞一样具有异质性，如肿瘤及其间质细胞分泌的促血管生成因子可以调整内皮细胞表面标志物的表达，给抗血管生成药物的靶向性设计带来困难。目前多数抗血管生成治疗方案所针对的靶点单一，在肿瘤进展的不I司时期。没有任何一种单一的药物可以自始至终发挥作用。此外，肿瘤新生血管结构的紊乱导致了肿瘤局部药物浓度偏低，可影响化疗药物疗效，同时也可影响抗血管生成药物的疗效。1．3动物模型与人体的差异目前关于肿瘤抗血管生成治疗的研究多来源于动物实验，小鼠等动物模型与人体仍存在较大差异【8】，主要表现在：(1)人类肿

8、瘤发展至临床可诊断水平需经历较长时间，而在动物实验中，采用肿瘤细胞株移植的模型，短期即可生长至较大体积。因此，人类肿瘤更容易发生基因突变及积累，而动物肿瘤细胞群的同源性相对较高。(2)由于鼠等动物模型肿瘤牛长较快，要求有与之相适应的活跃的血管生成的参与，而人类肿瘤生长相对缓慢，对血管生成的依赖性较低，对抗血管生成治疗的敏感性也较低。1．4抗血管