临床药理学第6章治疗药物监测

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1、第6章治疗药物监测本章的内容1.掌握TDM的概念、指征2.熟悉TDM的临床意义3.了解TDM的临床应用TDM又称临床药动学监测(clinicalpharmacokineticmonitoring，CPM)TDM的概念：是在药物代谢动力学、药效动力学原理的指导下，应用现代化检测、分析技术，测定患者血液中或其他体液中药物浓度，根据血药浓度与药效的相关模式，阐明血药浓度与药效的关系，从而通过指导临床合理用药、拟订合理的给药方案、诊断药物过量中毒、判断患者的用药依从性等，以达到提高疗效、避免或减少不良反应的目的。第一节TDM的原理和基础一、血药浓度与药

2、效（一）血药浓度与其作用部位浓度的关系1.药理作用的强弱和持续时间与其在作用部位的浓度呈正比。目前还不能直接测定药物受体部位的药物浓度，只能通过测定血液中的药物浓度间接了解药物在作用部位的浓度。2.血中游离型药物浓度与药理效应关系更为密切,对真实反映血药浓度与药理效应之间的关系极为重要。举例：如在肝硬化患者体内，奎尼丁的游离型药物浓度可增加3倍，但是总药物浓度变化并不明显。克服游离型药物浓度测定上的困难（二）药物剂量–浓度–效应间的关系与剂量相比，血药浓度和药理效应的相关性更强。（三）有效血药浓度范围药峰浓度最低中毒浓度最低有效浓度代谢排泄过程

3、潜伏期持续期残留期时间血药浓度安全范围吸收分布过程药物消除半衰期有效血药浓度潜在中毒浓度（h）（mg/mL）（mg/mL）苯妥英钠18～3010～20>20茶碱3～810～20>20奎尼丁4～72～5>5.0扑米酮6～86～15>18乙琥胺50～6040～100>150地昔帕明12～540.15～0.3>0.5利多卡因74～1401.5～5.0>5.0普鲁卡因胺2.2～4.04.0～10>16庆大霉素2～45～10>12地高辛360.0005～0.002>0.002临床常用药物的有效血药浓度范围（四）目标浓度指的是根据具体病情和药物治疗的目标效

4、应为具体患者设定的血药浓度目标值。与有效浓度范围不同，目标浓度既没有绝对的上下限也不是大量数据的统计结果。二、血药浓度与药效的相关模式（一）血药浓度与药效呈直接关系药理效应强度和血药浓度的线性关系（二）药效滞后于血药浓度药理效应－血药浓度滞后环原因1.药物向效应部位分布需要一定的平衡时间2.药物的间接作用如华法林的抗凝血效应三、影响血药浓度的因素（一）药物本身因素1.药物的理化性质2.药剂学因素3.药物活性代谢产物4.手性药物对映体5.药物相互作用（二）机体因素1.生理因素2.病理因素3.遗传因素4.时辰因素5.生活习惯（1）吸烟（2）饮酒（3

5、）食物第二节TDM的指征一、治疗指数低、毒性大、安全范围较窄的药物如地高辛、锂盐、茶碱、奎尼丁、甲氨蝶呤、环孢素等。地高辛的有效血药浓度为0.5～2.0ng/mL，但是超过2.0ng/mL则可出现中毒症状。二、体内消除按非线性药动学进行的药物半衰期不恒定，剂量加大，半衰期可超比例延长；AUC与剂量不成正比，剂量增加，AUC可超比例增加。按非线性药代动力学消除药物的给药剂量与血药浓度的关系三、患有肝、肾、心脏等疾病正常时和肾功能不全时庆大霉素血药浓度的变化（庆大霉素剂量：1.7mg/kg;箭头表示每8h静脉注射）16四、治疗作用与毒性反应难以区分

6、的药物地高辛治疗室上性心律失常中毒量导致室上性心律失常TDM剂量不够用药过量五、合并用药奎尼丁对依托泊苷血药浓度的影响六、需要长期用药的患者七、血药浓度个体差异大，具有遗传差异的药物较大的血药浓度差异，如三环类抗抑郁药、抗凝血药华法林等。遗传因素导致普鲁卡因胺的乙酰化代谢差异八、其他下列情况一般不考虑进行TDM1.药物本身安全范围大，不易产生严重不良反应。2.有效血药浓度还不明确的药物。3.药理作用持续时间远比药物在血中停留时间长的药物。4.与作用部位的结合不可逆、血药浓度不能反映治疗效果的药物。5.血药浓度不能预测药理作用强度或血药浓度与治疗

7、作用无关的药物等。临床需要进行TDM的药物药物类别药物名称强心苷类地高辛、洋地黄毒苷抗心律失常药普鲁卡因胺、丙吡胺、利多卡因、奎尼丁、胺碘酮抗癫痫药苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸钠、酰胺咪嗪、扑米酮、乙琥胺、卡马西平三环类抗抑郁药阿米替林、去甲阿米替林、丙米嗪、地昔帕明抗躁狂药碳酸锂抗哮喘药茶碱氨基苷类抗生素庆大霉素、妥布霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素、链霉素其他抗生素氯霉素、万古霉素抗肿瘤药甲氨蝶呤、氟尿嘧啶免疫抑制剂环孢素、他克莫司、西罗莫司、吗替麦考酚酯抗风湿药水杨酸第三节TDM的临床意义一、指导临床合理用药二、给药个体化三、药物过量中毒的诊断

8、四、确定合理的给药间隔五、药物遗传学监测六、判断病人的用药依从性七、法律、医疗差错、医疗纠纷的鉴定依据第四节TDM的临床应用一、利用药代动力学原理设计