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《合成多肽药物的合成工艺中关键问题分析》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在应用文档-天天文库。
1、ChineseJournalofNewDrugs2010,19(2)·新药申报与审评技术·★指导原则解读系列专题(十六)合成多肽药物的合成工艺中关键问题分析王鹏(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038)[摘要]文中主要结合药品注册技术审评过程中遇到的常见问题对《合成多肽药物药学研究技术指导原则》中合成工艺部分中的一些关键问题进行归纳和分析,对本指导原则中的一些技术要求,如起始原料的要求、合成工艺申报资料的要求等进行深入和细化的阐述,同时对指导原则起草过程中存在争议的一些问题进行了说明。[关键词]合成多肽;指导原则;合成工艺;技术要求[中图分类号]R95[文献标志码
2、]C[文章编号]1003-3734(2010)02-0102-04AnalysisofkeyproblemsonsynthesisofsyntheticpeptidedrugsWANGPeng(CenterforDrugEvaluation,StateFoodandDrugAdministration,Beijing100038,China)[Abstract]BasedonGuidanceonChemistry,ManufacturingandControlsStudiesforSyntheticPeptideDrugsandthecommonissuesaboutdrugr
3、egistration,thispapersummarizedandanalyzedkeyproblemsonsynthesisofpep2tidedrugs.Anumberoftechnicalrequirements,suchastherequirementsforstartingmaterialsandsynthesisinforma2tion,weredeeplyclarified,andcontroversialissuesintheprocessofdraftingtheguidanceweredescribed.[Keywords]syntheticpeptide
4、;guidance;synthesis;technicalrequirement有关合成多肽药物的结构确证和质量研究,在多肽甚至蛋白质的重要方法。因此,无论是在实际指导原则解读系列专题(十五)中已有论述,本文主的药物研究工作中还是在指导原则中都不可能简单要是结合药品技术审评过程中遇到的一些共性问题地区分两种工艺的好与坏。研究者必须在充分了解就合成多肽药物的合成工艺研究中的几个关键问题两种工艺优缺点的基础上,根据目标肽的特点、合成对《合成多肽药物药学研究技术指导原则》做进一的实际需要以及研究者自身的研制条件、经验等选步解读。择合适的制备工艺。其中有3点需要特别关注:1合成工艺的选
5、择第一,研究者必须充分了解固相和液相两种工艺在日常审评工作中会遇到一些研究者提出这样的优缺点。指导原则对此有相对比较详细的表述,总的问题:多肽合成是采用固相合成工艺好呢?还是结起来:液相工艺的优点是每步中间体均可以纯化,液相工艺好?国家食品药品监督管理局药品审评中可以得到高纯度的产品,缺点是费时费力,自动化程心(CDE)更倾向于哪种工艺?度不高;固相工艺恰好相反,其优点是能够实现自动液相和固相合成工艺是多肽化学合成的两种主化,缺点是由于每步的中间体不能纯化,粗品的纯度要合成工艺。尽管随着技术、设备的不断发展、完不如液相合成产物,需要有可靠的分离、纯化手段。善,多肽的固相合成工艺
6、越来越成熟并逐渐占据了第二,基于合成方法的不同,通常认为液相合成多肽化学合成的主导地位,但液相法是经典的多肽法较适于合成短肽,固相合成法更适于合成中、长肽。合成方法,具有产物纯度高等优点,目前仍然是制备但是这也并不绝对,例如随着固相合成工艺的成熟和普及,现在很多只有4,5个氨基酸的短肽也采用固相[作者简介]王鹏,男,主管药师,主要从事化学药品技术审评研究。法制备,一些长肽为解决困难序列、纯度等问题则先联系电话:(010)68585566-545,E2mail:wangp@cde.org.cn。采用液相方法合成短肽片断,然后将该片断应用到固102中国新药杂志2010年第19卷第2
7、期ChineseJournalofNewDrugs2010,19(2)相合成中。因此,研究者需根据目标肽的特点和自身HBTU的缩合产率高,并且能够减少甚至排除消旋试验条件、试验经验等选择合适的制备工艺。和副反应的发生。研究者需要充分了解这些缩合方第三,过去曾认为液相合成法可以大规模合成,法的特点,再结合目标肽的具体情况(包括氨基酸而固相合成法受树脂载量等因素的影响,合成规模侧链的情况)选择适宜的缩合方法,研究资料中应一般不大。但近年来随着固相合成技术、设备的不明确缩合方法的选择依据。③保护/
