化学原料药合成工艺开发及其工艺验证-20141204

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1、化学原料药工艺开发及其工艺验证葛纪龙常州四药制药有限公司2014.12CHHnGlHOUSIYHOPltHHm目录一、寻

2、言二、化学原料药实验室工艺开发过程三、生产工艺验证过程a.关键步骤和关键工艺参数的确认b.工艺验证方案c.工艺验证报告四、结束语2期望就以下几个问题对大家高所帮助:。基于QbD理念，怎样开展实验室合成工艺研究?。怎样识别关键工艺参数?。怎样确定原料药的杂质谱?。基于QbD理念，怎样制订生产工艺验证方案?。基于风险评估，怎样判断研发阶段生产工艺验证结果是否通过?.怎样判别产品或溶剂回收能否接受?3CHHnGlHOUSIYHOPltHHm开发和生严

3、I~盟吐理回盟剧组:1、盐酸氟西汀DMF一美国2通过GMP检查2、盐酸氨涣索DMF一-欧盟，取得cos证书3、涣西浮DMF一欧盟2取得cos证书4、奥美拉哇及其盐国内上市5、毛主索拉哇国内上市6、利培画同、盐酸文拉法辛国内上市7、酒石酸美托洛尔国内上市8、克罗米远、文司哇仑DMF---日本9、埃索美拉哇及其盐、阿齐沙坦在注册过程中10、奥氮乎和帕利可鼠目同在研究过程中4CHHnGlHOUSIYHOPltHHm-、喜l言·国内化学原料药工艺开发的一般状况-1药物研究制勾主导的原料药工艺开发，注重创新性、开发过面窒度快，缺乏重现性、缺乏生产放大的可行性.2药晶生产企业

4、主导的原料药工艺开发，注重成本、生产安全性;缺乏合成路线的创新、缺乏新的化工技术的应用.3两者在研究指导思想和研究方法上存在差异。4目前，一些重视研发的大中型药企已经具备全面开发原料药工艺的能力.·存在问题:A、质量源于设计的w;念在开发过程中并没有落到实处.B、关键工艺参数未进行充分优化研究。5CHHnGlHOUSIYHOPltHHmC、在工艺验证前的预试验不够，草率制订工艺验证方案，工艺验证实施过程冒很大的风险。D、工艺验证仅仅是走形式，没高达到目的，真主要表现为:①对起始原料、中间体及最终产晶的关键质量属性没有全面抓住;②对关键工艺参数识别，及真理解不到位;

5、③验证过程各项指标的可接受标准制订依据不充分;④工艺验证的指导思想有误区总以为无偏差才是最好的;⑤工艺验证是否通过的判据存在问题一一一应基于风险评估，符合科学及伺合有关法规.不是简单的指标评估。6CHHnGlHOUSIYHOPltHHm-…·、参照奋关法规及技术指导原则进行开发，如ICHQ7a、ICHQ11、药审中心发布的有关技术指导原则等。初步合成路线的确定，首先从文献，特别是专利文献调研入手，真主要需要考虑的内窑再如下乞个方面:7CHHnGlHOUSIYHOPltHHm8CHHnGlHOUSIYHOPIIHHm第一轮研究:尝试性实验室研究目的·评估合成路线的可

6、行性，确定合成路线1、确定起始原料(包括来源、质量'情况)。2、投料量一般在19至20go3、建立反应过程控制方法，中间体质量控制方法。要求控制方法要简单、快速。4、尽快获得最终目标产晶，确证真化学结构。堂姐19CHHnGlHOUSIYHOPltHHm第二轮研究:对实验室工艺进行优化研究1.研究各个单元反应。研究影响单元反应的各种因素，如投料配比、投料方式、反应温度、反应时间等。识别关键工艺参数，找到合适的工艺参数范围。堂姐22研究各步反应终止后，物料的处理方式。目标产物的分离方法、纯化方法，质量稳定性。研究各步反应过程中杂质产生和去除情况。堂盟主10CHHnGl

7、HOUSIYHOPltHHm3、成晶精制是对原料药质量影响最大的步骤，阜期研究时就必须深入研究。J选择精制用溶剂J研究析晶工艺J研究固液分离方法J研究干煤方法J研究成晶的晶型、百

8、湿性等主姐圣11CHHnGlHOUSIYHOPltHHm4.进一步完善过程控制，起始原料、中间体和成晶的分析控制方法。深化对各物料的关键质量属性的理解。5.该轮研究的投料量可在10g至100克。6.通过制备或外购获得起始原料、中间体和成晶对照晶。7.确定较为详细的合成路线后，重复几次全合成过程，对固定工艺后制备的成面进行初步稳定性研究。8.初步建立起始原料、中间体和成晶杂质谱，明确各杂质

9、的来源(原料带入?副产物?降解产物?)，去除的难易程度，存在的一般水平。堂倒512CHHnGlHOUSIYHOPltHHm.第三轮研究:初步制订生产流程，开展工业化适应性研究·工业化生产的安全性考虑;·工业化生产的环境{呆护考虑;·放大后，可能出现很大偏离的工艺参数须进行再研究;·生产放大用原料的来源与质量可能变化，应研究带来的影响;.生产放大，一些操作时间可能会延长，应研究带来的影响;13CHHnGlHOUSIYHOPltHHm1对剧烈氧化、还原、硝化、使用高活性金属高机试剂等反应，须进行极端条件下的安全性研究，如突然发生停电、停水、设备突然损坏(如阔失灵、;令

10、凝器破裂、