程序性细胞死亡的调节基因

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1、程序性细胞死亡的调节基因冯璞罗崇念（综述）肖培根（审校）（中国医学科学院屮国协和医科大学药用植物研究所.北京）细胞凋亡（apoptosis）即程序性细胞死亡（programmedcelldeath,PCD），与细胞坏死有极大差别，表现为细胞质和细胞核浓缩，死亡细胞裂解为被细胞膜包裹的凋亡小体，这些小体很快被吞噬细胞或周围其它细胞所吞噬和消化。在这个过程中有DNA内切酶的主动参与，首先将染色体DNA酶解为50〜300kb的大片段，随后再进一步将其裂解为非常小的核昔酸片段，在电泳上表现为特征性的DNA梯形图

2、。PCD具有重要的生物学意义，它作为体内细胞调节的生理机制，在

3、胚胎发育过程中确保胚胎的形态正常发育和体内细胞数量的精确控制，也使机体为保障自身的稳定而能消除各种多余的和有害的细胞，如自身反应性淋巴细胞，感染病毒的细胞及肿瘤细胞。与存活，增殖和分化一样，PCD是受严格调控的重要生命现象。细腿内外的各种信息通过各自不同的途径对英进行调控。这些信息包括电离辐射、化学药物、病焉感染等引起的细胞损伤;细胞之间的相互作用;细胞因子、激素和抗原等,它们对细胞死亡程序的激活发挥促进或抑制的作用，并且同一信号因细胞种类不同而作用性质可以完全相反2oPCD对机体除有益的作用外,异常的PCD也会造成多种病理现象。已知获得性免疫缺陷综合症（AIDS）

4、、神经退行性病变自身免疫性疾病等疾病都可能与其有关，PCD是由多基因参与调控的生理过程，从细胞凋亡的启动到最后被吞噬分解的整个级联过程均受相关基因的调控。根据对PCD作用的性质，可将有关基因分为促进基因和抑制基因两类'。本文简述调节PCD的主要基因的种类、作用和可能的机制。1促进细胞凋亡的基因111基因声3是一个重要的抑癌基因，其表达产物是一种结合于特异性DNA序列的核蛋白，通过参与细胞DNA的转录而发挥作用。两种不同的P'3基因（突变型和野生型）都参与细胞凋亡的调节，但作用的性质相反，野生型声可促进细胞的凋亡而突变型声基因则不具备这种作用。代可抑制细胞生长并可在多

5、种细胞中诱导PCDo现发现声的靶基因有多种，英中包括mdm2,gadd45,P2IWAH,c-myc,bcl-2,bax和cyclinG4。P5'对PCD的激发常与凋亡诱导因子对细胞DNA的损害有关，也可以理解为是细胞对DNA损伤后的一种生理反应。采用纯合子“产基因剔除小鼠”（严knockoutmice）的实验方法证明射线和化学药物诱导的淋巴细胞凋亡依赖于A?基因的作用"化疗药物的损伤后，P"就驱使这些细胞停滞于细胞周期的G1期，其间细胞开始修复DNA,如果修复成功细胞就由G1期进入S期，完成正常的细胞周期循环；如损伤的DNA未能修复，声就启动细胞的调亡机制使其死亡

6、了，显然，如果声的这种调节功能失灵，因DNA损伤而突变的细胞就可能逃逸出凋亡程序进入细胞周期，导致癌变细胞在体内的累积，这在肿瘤的发牛和治疗方面有重要的意义。但是P5'并非对所有细胞和所有因子诱发的PCD都起作用，而是因细胞类型和诱导物性质而异。例如在糖皮质激素和钙离子载体诱发淋巴细胞凋亡的过程中P5?就不发挥作用。根据细胞发生PCD时是否需要P‘3的激发可将细胞凋亡分为P"基因依赖性凋亡和P'3基因非依赖性凋亡两种4。111c-myc基因c-myc与诱发白血病和肿瘤的逆转录病毒的V-myc癌基因同源,它所编码的蛋白质是一种转录调节因子，与一些重要的调节蛋白有共同的

7、功能区，如R)s-Jun・CREB转录调节因子家族的亮氨酸拉链结构(leucinzipper),MyoD和E框增强子结合蛋白的basic-helix-loap-helix结构,c-myc是一种细胞早期反应基因，它对细胞的增殖分化有重要的促进作用，近來发现它是一个极其重要的促进细胞凋亡的基因。它如何刈两种完全相反的生命过程・细腿增殖和细胞死亡-都具有促进作用，这引起了人们极大的兴趣,c-myc促进细胞增殖的作托是人们较为熟知的功能。c・myc的表达水平在增殖生长的细胞中远比在静止的细胞中高，并且它在整个细胞周期都有高水平的表达，如果阻断或下调c・myc的表达就会使细胞

8、生长停滞和分化，另外，肿瘤中c・myc的表达常常失去控制提示了c・myc与肿瘤发生的关系*。似乎自相矛盾的是c・myc基因在细胞凋亡过程屮亦有重要作用，如在撤除细胞生长因子使细胞处于生长停滞的情况下c・myc的表达会诱导细胞凋亡的发生°。c・myc的反义寡核昔酸能抑制T淋巴细胞的PCD,说明内源性c-myc的表达对这些细胞发生PCD是所需耍的。那么细胞在c-myc的作用下是增殖还是凋亡的不同结局是如何决定的呢？现认为是由其它调节基因所决泄的，这类基因能提供抑制细胞凋亡和使c・myc驱使细胞进行增殖的第二种信号。c・myc的作用因细胞类型和凋亡刺激物不同而不同，也