《药物开发过程》PPT课件

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1、第三章药物开发过程DrugDevelopmentProcess7/24/20211药物发现初始定性临床前试验(体外及动物实验)管理机构批准进行人体试验临床试验（Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期）向管理机构提交销售/生产许可申请管理机构审查资料授予(或拒绝授予）销售/生产许可证产品进入市场上市后监督成功药物的产生过程申请专利研究阶段候选药物（drugcandidate）开发阶段7/24/20212主要内容药物发现专利生物药物的递送临床前试验临床试验管理机构的作用和职能新药研究4阶段基因组学及相关技术对药物发现的影响7/24/20213一、药物

2、发现药物发现是以既有知识为基础的，是我们迅速增长的关于机体发挥功能的生化基础知识的逻辑应用。7/24/20214传统药物发现7/24/20215现代药物发现的4个重要环节靶标的确定模型的建立先导化合物的发现先导化合物的优化7/24/20216现代药物发现（3）7/24/202191.药物研究阶段的4个重要环节治疗的疾病目标及作用环节和靶标（酶、受体、离子通道等）（一）靶标的确定确认靶标的技术：利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。利用反义寡核苷酸技术通过抑制特定的信使RNA对蛋

3、白质的翻译来确认新的靶标。7/24/2021101.药物研究阶段的4个重要环节化合物体外实验的活性强度；动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度）——效应关系等（二）模型的建立建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。试验模型一般标准：7/24/2021111.药物研究阶段的4个重要环节广泛筛选合理设计（三）先导化合物的发现先导化合物（leadingcompound）：通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。两个获得新的先导化合物的主要途径：7/24/2021127/24/2021131.药

4、物研究阶段的4个重要环节（四）先导化合物的优化基于相似性原理制备一系列化合物，评价其全面的构效关系以对其物理化学及生物化学性质进行优化。优化后再进行体内外活性评价，循环反馈，最终获得优良的化合物——候选药物（drugcandidate）。7/24/202114药物设计7/24/2021152.基因组学及相关技术对药物发现的影响基因组学基因芯片蛋白质组学结构基因组学药物遗传学7/24/202116基因组学基因组学：对一个有机体整个基因组的系统性的研究。核心目标是将细胞的全部DNA进行测序并绘制基因组排序的物理图谱（使各种基因/

5、非编码区在基因组中精确定位）。7/24/202117人类基因组计划是生命科学中的一项世界性重大科学工程，旨在得到人类基因组的全部核酸序列，鉴定人类的全部基因。继美、英、德、日、法之后，中国成为第6个正式加入该计划的国家，承担了1%人类基因组（约三千万个碱基）的测序任务。7/24/2021182000年6月26日人类基因组工作框架图完成7/24/202119基因组数据对药物发现/开发的意义在于，它能提供机体可能产生的各种蛋白的全套序列信息。结果导致可能具有治疗作用的未知蛋白被鉴别出来。序列数据对制药业最大的影响，莫过于大量新药

6、物靶点的鉴别。局限：不能提供特定时间/特定环境内基因转录情况。7/24/202120功能基因组学：在全基因组序列测定的基础上,从整体基因水平研究基因及其产物在同时间、空间、条件的结构与功能的关系及活动规律的学科。重在阐述基因产物的功能。功能评价对于了解基因型和表型之间的关系和鉴别药物先导物/靶点十分重要。7/24/202121确定已测序的基因产物功能的方法序列同源性研究；系统发育图；RosettaStone方法；基因邻近方法；基因敲除动物研究；DNA阵列技术（基因芯片）；蛋白质组学方法；结构基因组方法。7/24/202122

7、不同物种GA20ox多序列比对7/24/2021237/24/202124基因芯片基因芯片：利用核苷酸序列（通常是DNA碱基序列）可以非常高的密度固定于塑料或玻璃表面的特性。7/24/202125蛋白质组学蛋白质组学：尽管所有药物靶点都是以蛋白质为基础的，但通过DNA阵列技术可精确检测或测定蛋白表达水平（如果不是直接的）的推断是错误的。原因在于：mRNA浓度与mRNA编码多肽的浓度并不总是直接相关；很大比例的真核生物mRNA经过不同的拼接，产生不只一种多肽产物。7/24/202126mRNA的不同剪接可产生不同的多肽产物7/

8、24/202127蛋白质组学蛋白质组学：通过直接测定细胞表达的蛋白产物，即蛋白质组，来鉴别基于蛋白的药物先导物或靶点。与基因组不同，蛋白质组是非静态的，会由于细胞状况变化而引起细胞蛋白模式/浓度的变化。7/24/202128靶细胞/组织蛋白质提取蛋白质分离（2D电泳或HPLC）序列研究（质