药物刺激性过敏性溶血性指导原则修订说明

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1、药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则修订说明一、修订背景此次修订的目的：（1）对中药、天然药物、化学药物的刺激性、溶血性、过敏性试验技术要求指导原则的合并统一。（2）针对现行指导原则当时未能确定的方法，结合当前新方法学的进展，作更新修订。（3）根据申报资料中经常出现的突出问题、共性问题，对指导原则中涉及的相关内容作强调、说明。（4）将国外局部耐受性相关试验的内容纳入。（5）更新对附录中方法学部分的描述，兼顾原则和细节。二、框架的修订在原指导原则基础上，对化学药物概述中的原则性内容进行了删减，因为与分述内容重复，并将此处的“基本原则”与其他指导原则统一。对化学药物的框架进行了调整，

2、按照每项试验进行分述，与中药、天然药物的框架作了统一。本指导原则在内容上包括概述、基本原则、基本内容、参考文献、附录五部分内容，在基本内容中列举了受试物和实验动物、刺激性试验、过敏性试验、溶血性试验、过敏性试验、光毒性试验、结果分析、常见问题及处理。三、与其它指导原则的关联性及适用范围本指导原则适用于化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究。药物的刺激性、过敏性和溶血性研究是药物非临床安全性研究的一部分，本指导原则应与其他相关指导原则（如长期毒性试验等指导原则）之间存在着内在的联系，在应用时互相参考。四、内容设置的说明1.概述和基本原则在“概述”中主要说明了定义、研发目的、适用范围。“基本原

3、则”中介绍了刺激性、过敏性和溶血性研究设计中的通用原则，体现了应注意具体问题具体分析和整体性及综合性原则，同时考虑到药物的毒性与药物制剂密切相关，我国的新药研发以仿制为主，药物临床前动物安全性评价常缺乏系统性和完整性，强调试验设计应注意具体问题具体分析、体现整体性和综合性的原则，应以毒性产生的机制和临床相关性为基础，结合药学（如药物的构效关系和/或理化特性）、药理毒理（如单次给药毒性、重复给药毒性、药代动力学和药效学）及药物的临床应用信息综合判断如何进行化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究和评价。2.基本内容（1）受试物和试验动物：描述内容与其他指导原则统一，此外：因试验目的是评估临床拟

4、用制剂的安全性，将（含原料药）删掉；同时保留选择与局部组织相关性试验动物的种属描述。（2）刺激性试验：强调了“应同时关注局部及周围相关部位的反应”。对于其中的血管刺激性给药体积等问题与共性问题的相关要求统一。（3）光敏反应：中药指导原则中有光毒性试验简单描述，因现国内尚无光毒性试验指导原则，为不降低要求且引出附录中列出的皮肤光毒性和光过敏性内容，在此作简单描述；并在附录中列出皮肤光毒性试验和光过敏性试验相关内容，以供必要时参考。（4）过敏性试验：将除中药注射剂以外的中药/天然药物免疫毒性试验内容与化学药物的过敏性试验内容进行统一修订。列举了不同制剂常规剂型的过敏性试验项目选择，并加入主

5、动皮肤过敏性试验和光过敏性试验供参考。1.结果评价及相关问题处理在本指导原则中强调了比较原则，建议有相同给药途径上市制剂的毒性研究出现阳性结果时应与已上市制剂进行比较性研究以保证药物临床应用的安全有效性。突出强调了试验设计中应考虑的问题。针对从所采取的试验方法中获得的信息进行分析评价，特别强调综合分析评价的意义，即对试验结果本身、与其他安全性研究以及临床研究安全性的综合分析。强调了具体问题具体分析及整体性和综合性的原则。2.附录收载了常用试验方法，并强调收载的试验方法仅作参考。由于受试药物的化学结构和剂型、临床应用，敏感动物，毒性反应的发生机制、性质和强弱不同，因此研发者应根据受试药物

6、的特点，选择国内外公认的试验方法进行试验。刺激性试验中列出直肠刺激性、阴道刺激性试验、滴鼻剂和吸入剂刺激性试验、口腔用药、滴耳剂等刺激性试验、皮肤光毒性试验内容。溶血性试验中列出常规体外试管法、改进的体外溶血性试验法、体外红细胞计数法和体内溶血试验法。过敏性试验列出主动全身过敏试验、主动皮肤过敏试验、被动皮肤过敏试验、豚鼠最大化试验（GPMT）和BuehlerM（BT）和皮肤光过敏反应试验内容。根据部内讨论，此次指导原则修订在原方法学基础上，列举了其他可采用的方法。并对现行指导原则方法学中列举相对较为确定的给药时间、给药次数、给药体积等数字，同时因各实验室有较为成熟的方法且不尽相同，对

7、于特别具体的方法和数字，本指导原则中不便作硬性规定，仅作原则性阐述。附录所推荐的试验方法只收录国内外指导原则或药典已采用的试验方法，对于文献中的方法没有纳入。在本指导原则的撰写过程中，阐述了设计中考虑的问题和相关要求的科学背景，以求能引导研发者主动思考，结合药物的具体情况进行研究和评价。1.调整至起草说明的内容以下为概念性描述，由于篇幅有限，但因原稿集中了起草者的智慧，将以下内容调整至起草说明中，供参考：(1)溶血性试验：免疫性溶血是药物通过免