药物QT间期延长潜在作用研究非临床研究技术指导原则及起草说明

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1、指导原则编号:药物QT间期延长潜在作用研究非临床研究技术指导原则二0—三年月一.概述3二.基本原则3三.试验设计的基本要求5四.研究内容7五.数据处理与综合风险评估9六、附录试验方法七、参考文献八、起草说明一.概述心电图中QT间期（从QRS波群开始到T波结束）反映心室去极化和复极化所需的时间。当心室复极化延迟和QT间期延长时，尤其伴有其他风险因素（如低血钾、结构性心脏病、心动过缓）时，患者发生室性快速心律失常的风险增加，包括尖端扭转型室性心动过速（torsadedepointes,TDP）。（一）研究目的本指导

2、原则主要是关于评价受试物延迟心室复极化潜在作用的非临床研究策略，以及对非临床研究信息的分析和综合风险性评估。QT间期研究结果可以和其他信息一起，用来阐明药物作用机理,以及人体的延迟心室复极化和延长QT间期的风险评估。（-）适用范围本指导原则适用于指导中药、天然药物、化学药物的QT间期延长潜在作用研究。一.基本原则（一）试验方法《药物安全药理学研究技术指导原则》中所述的关于研究设计的基本原则和推荐方法，也适用于本指导原则。建议采用体内和体外的方法进行研究。应基于受试物的药效学、药代动力学、安全性的特点来对研究方法

3、、风险性证据进行个体化分析。（二）执行GLP的要求体外试验建议执行GLP,其它试验遵循GLP,追加研究应在最大可行限度内遵循GLP。（三）受试物中药、天然药物：受试物应能充分代表临床试验样品或上市药品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。试验中

4、所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、规格及生产单位。化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。受试物应注明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。试验中所用辅料、溶媒等应标明批号、规格和生产单位，并符合试验要求。在药品研发的过程中，若受试物的工艺发生可能影响其安全性的变化，应进行相应的安全性研究。化学药物试验过程中应进行受试物样品分析，并提供样品分析报告。成分基本清楚的中药、天然药物也应进行受试物样品

5、分析。三、试验设计的基本要求（一）生物材料应选择合适的试验体系和动物种属。成年大鼠和小鼠复极化的离子机制不同于包括人在内的大动物种属（在成年大鼠、小鼠，复极化的主要离子流是爲），因此用这些种属的组织或动物是不合适的。体外研究可采用离体心肌细胞、培养心肌细胞系或克隆的人离子通道的异种表达体系、离体心脏标本。用于体外研究的组织和细胞标本可来源于不同的实验动物，包括兔、雪貂、豚鼠、犬、猪。当采用原代组织或细胞时，应考虑所用标本的特点及来源，因为细胞离子通道的分布因其所处的不同区域及细胞类型而不同。整体研究的动物包括犬

6、、猴、猪、兔、雪貂以及豚鼠。动物应符合国家有关规定的等级要求，并具有实验动物质量合格证（动物统一写）。（二）样本量体外：体外样本量每组不少于4个平行样本，一般3・5个组。体内试验：试验组的组数及每组动物数的设定，应以能够科学合理地解释所获得的试验结果，恰当地反映有生物学意义的作用，并符合统计学要求为原则。小动物每组一般不少于10只，大动物每组一般不少于6只。动物一般要求雌雄各半。（三）剂量体外研究中，受试物的浓度要有较宽的范围，应涵盖和超过预期临床最大治疗血药浓度。试验中逐步提高药物浓度直到出现特征性的浓度■反

7、应曲线或达到因理化特性所限的最高浓度。除了受到细胞或组织活性的限制外，理想状态下应有充分的药物暴露时间以获得稳态电生理效应，应注明药物暴露时间的长短。体外研究中应使用合适的阳性对照药，以明确该体外试验系统的敏感性。体外研究应确定受试物的浓度■效应关系。无明显影响作用时，应对浓度选择的范围进行说明。整体试验剂量范围应与《安全药理学研究技术指导原则》中所讨论的内容一致，如果可能，剂量范围都应包括和超过预期的人暴露水平。给药剂量可能会因动物的耐受性而受到限制，如动物出现呕吐、震颤、活动性过度等。当研究用于评价延迟心室

8、复极化程度与原药及代谢产物浓度关系时，可采用持续静脉滴注的方式控制药物暴露水平。监测受试物及其代谢产物的暴露量有助于解释药物的量效关系或剂量或浓度■反应，也为设计可能追加的试验提供信息。（四）对照体外离子通道和动作电位时程试验中应采用次最大有效浓度的阳性对照药说明试验系统的反应性，并且应用于每项试验。整体试验研究中使用阳性对照药则是为了验证试验系统的敏感性，但不必在每一项试验中都使用阳