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1、癌变机制再探牛振明邢文儒(导师)(河南省太康县高朗乡安庙卫牛所461400)【中图分类号】R73【文献标识码】A【文章编号】1672-5085(2013)19-0420-02【摘要】目的通过查找直接致癌物及其作用探讨癌变机制。方法以育•接致癌物的作用机制与癌细胞的各种变化和特征相对比。结果证明了血管紧张素II(Angll)是直接致癌物之一。细胞癌变是环境因素通过激活应激系统即局部肾素—血管紧张素系统(RAS),产生大量Angll,Angll又通过激活ATI受体，在增加细胞内钙离子(Ga++)的基础上，启动了以磷脂酶C(
2、PLC)—蛋白激酶C(PKC)为主线的信号转导通路，并引起多条信号转导通路的持续紊乱，同时，在体内其他因素的协同作用下，使细胞内外的pH、代谢及形态结构等多方面发生异常引起的。【关键词】肿瘤应激血管紧张素II要阐明癌变机制，首先必需知道肓接致癌物是什么。现根据癌细胞的变化和特征及细胞增殖的必要条件(细胞内Ga++长期增多、细胞内外碱性化等)的形成途径，探讨直接致癌物。依据上述，直接致癌物应符合下述要求：1、与细胞直接接触；2、在局部组织中有足够的浓度，并能长期保持；3、分布广泛；4、能与受体结合或进入细胞内影响细胞的功
3、能，但不是使细胞死亡；5、作用后能引起细胞多方面的变化，并与癌细胞的变化相吻合。环境因素致癌是人们的共识，但人体多道屏障和防御系统的存在使环境中的致癌因素与组织细胞接触的机率较少。特别是社会因素根木就不可能直接接触。某些理化、生物因素即使能接触，也不一定能进入细胞或作为配体影响细胞的功能。然而肿瘤的发病率却有增无减。所以认为，外因是通过内因起的作用,而直接致癌物很可能就在体内。应激是机体和细胞的木能，是通过释放某些物质调控组织细胞的活动完成的。能调控细胞功能的物质应该是指神经递质、激素、生长因子、细胞因子、肾素一血管紧
4、张素、5—疑色胺、组胺、速激肽等体内产生释放的活性物质。每个细胞都能接受多种调控物质的作用而产生相应的反应。但是，如果某种物质的作用过强，吋间过长，破坏了局部的自稳态，就会引起病理变化。实际上人体很多疾病都是由体内活性物质释放异常引起的，肿瘤的发生可能也是这样。因此,所谓内因或直接致癌物应该是指应激吋机体细胞释放的调控物质。经过筛选，首个直接致癌物可能是组织肾素一血管紧张素系统(RAS)产生的血管紧张素II(Angll)o因为：环境中的某些因素作用于机体可激活局部组织的肾素一血管紧张素系统(RAS)o血管紧张素转换酶(
5、ACE)几乎在各种组织及体液、血浆中都存在⑴，又因RAS的各种成分都能在组织细胞中生成[2],所以，在各种组织中激活的RAS系统都可通过血管紧张素转换酶(ACE)产生足量的AnglicAngll激活ATI受体启动的多条信号转导通路在癌细胞中都有过表达或处于持续激活状态。如：ATI受体被激活能使细胞膜上的电压依赖性钙通道开放，促进胞外钙内流,升高细胞内Ga++浓度⑴；激活磷脂酶C(PLC)产生二酰甘油(DAG)和三磷酸肌醇(IP3),DAG能激活蛋白激酶C(PKC),IP3升高胞浆Ga++；激活磷脂酶D(PLD),产生D
6、AG,使PKC较持久地被激活⑴;激活磷脂酶A2CPLA2),使花生四烯酸(AA)生成增加，后者经环氧酶、脂氧酶代谢产生前列腺素和白三烯⑴，前列腺素促进肾素释放⑴，为Angll的持续产生增加动力，白三烯激活磷脂酶C(PLC)发挥作用[1],花生四烯酸(AA)又能增加细胞内Ga++而不依赖于IP3,还能直接激活PKC和PLC[3],也能激活长效同工酶PKCε,使PKC长期处于活化状态⑴;PKC激活后，一方面增强Na+/H+交换蛋白(NHE)的活性，升高胞质pH[3]，另一方面产生大量钙调素破坏细胞骨架[4]
7、,还能激活有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路[4],促进基因转录；ATI受体也能直接活化细胞内的Na+/H+交换，进一步升高细胞质的pH[l]；Angll是平滑肌细胞生长因子，并能促进多种生长因子的表达，也能加速细胞内DNA和蛋白质的合成⑵，同时激活酪氨酸激酶、丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）及JAK/STAT信号系统，以介导生长因子的信号，促进基因转录⑴；ATI受体经抑制性G蛋白介导抑制腺昔酸环化酶（AC）,使环磷酸酰昔（cAMP）生成减少，并抑制蛋白激酶A等等。所有这些在癌细胞中都是存在的，并与癌细胞的特征密切相
8、关。有资料证明，Angll的促生长作用有局部组织自分泌、旁分泌和细胞内分泌的AngII参与⑴。Angll还能在心肌中引起胚胎型基因表达[1],由此推测，癌细胞中胚胎型基因的表达可能也与Angll有关。临床经验证明，治疗肿瘤的效果不理想时，加用ATI受体阻断药可使肿瘤明显缩小或消失。由此说明ATI受体在肿瘤细胞中的活性可能是增强的，
