药理学 皮质激素类药物

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1、第29章肾上腺皮质激素类药肾上腺实验动物双侧肾上腺摘除足以致命肾上腺髓质：NE,AD肾上腺皮质：肾上腺皮质激素盐皮质激素：醛固酮、去氧皮质酮糖皮质激素：可的松、氢化可的松性激素皮质外侧内侧肾上腺皮质激素化学结构及构效关系肾上腺皮质激素基本结构必需结构：基本结构为甾核C3的酮基C4-5的双键C20的羰基基本结构：环戊烷多氢菲核盐皮质激素化学结构C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联对水、盐代谢作用较强对糖类代谢作用弱糖皮质激素化学结构C17上有-OH，C11上有=O或-OH；具有较强的影响糖代谢及抗炎作用对水、盐代谢作用较弱C1-2的为双键，则抗

2、炎作用增强、水盐代谢作用减弱。人工合成糖皮质激素C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱人工合成糖皮质激素肾上腺皮质激素分泌的调节下丘脑垂体前叶肾上腺糖皮质激素CRHACTH++---长负反馈短负反馈抗炎、免疫抑制外源性糖皮质激素-肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律0108124162024t（h）CORTICOSTEROIDBLOODLEVEL午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。第一节糖皮质激素口服、注射均可吸收短效制剂口服1-2小时起效，作用持续8-12小时90%与血浆蛋白结合80

3、%与皮质激素运载蛋白（CBG）结合10%与白蛋白结合10%为具有活性的游离型一、体内过程影响CBG合成的因素雌激素促进CBG在肝中合成妊娠、雌激素治疗时CBG增高，游离氢化可的松减少肝、肾疾病时CBG合成减少，游离型皮质激素增多主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效严重肝功能不全者，须给予氢化可的松与泼尼松龙与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量按其作用时间长短，分为三类：二、药理作用物质代谢应激保护“四抗”其他作用1、对物质代谢的影响（1）糖代谢（2）蛋白质代谢（3）脂肪代

4、谢（4）核酸代谢（5）水电解质代谢（较弱）（1）糖代谢使肝糖原、肌糖原合成增加，升高血糖。机制：①促进糖原异生（luconeogenesis）②减慢葡萄糖分解为CO2的氧化过程③减少外周组织对葡萄糖的摄取和利用（2）蛋白质代谢促进蛋白质分解；大剂量糖皮质激素还能抑制蛋白质的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成负氮平衡。久用能致生长减慢，肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。促进分解，抑制合成。血胆固醇↑，脂肪重新分布，向心性肥胖，致满月脸、水牛背、四肢瘦小。（3）脂肪代谢诱导特殊mRNA合成转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白

5、质，抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取，抑制合成代谢。（4）核酸代谢促进肝细胞多种RNA及蛋白酶的合成，影响多种物质代谢较弱的储钠排钾（盐皮质激素样）作用增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，产生利尿作用。糖皮质激素可抑制钙、磷在肠道的吸收和在肾小管的重吸收，过多时可引起低血钙。（5）水电解质代谢糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件。如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用2.增强对应激的抵抗力四抗作用：抗炎免疫抑制和抗过敏抗休克、抗内毒素3、抗炎作用超生理剂量时出现，作用强大。对抗各种原因所致炎症（物理

6、、化学、生物、免疫等）炎症初期红、肿、热、痛症状减轻;炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合【抗炎作用机制】经典甾体激素作用原理基因效应：糖皮质激素受体介导非经典作用原理快速效应糖皮质激素受体介导的抗炎作用糖皮质激素受体抗炎机制1.对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响①诱导脂皮素1（lipocortin1）合成，从而抑制PLA2，抑制AA代谢及LT、PG、PAF生成（与NSAID的作用靶点不同）②抑制NO合成酶和COX-2的表达前列腺素的代谢膜磷脂花生四烯酸血小板活化因子PAF12HETE12羟二十碳四烯酸LI

7、POXIN脂氧素环内过氧化物5HPETEPGI2PGF2PGD2PGE2LTA4(白三烯)LTB4LTL4TXA2(血栓素)甾体激素类药物非甾体类抗炎药磷脂酶A2脂氧酶环氧酶cox5脂氧酶15脂氧酶TXA2合成酶前列腺素合成酶2.对细胞因子的作用①抑制多种炎性细胞因子的转录，如TNFIL-1、IL-2、IL-6、IL-8②抑制粘附分子表达③影响效应的发挥3.导致炎性细胞凋亡非经典作用原理—快速效应非基因受体介导效应快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）机制--与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体--细胞质受体的受体外成分介导的信号通路--生化效应改

8、变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离直接抑制阳离子循环（不减少细