NAVIGATOR研究设计、结果及意义

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1、NAVIGATOR研究设计、结果及意义NorthAmerica2,456Asia-Pacific692Africa153LatinAmerica1,308Europe4,909Califfetal;NAVIGATORStudyGroup.AmHeartJ2008;156:623–32迄今最大规模糖尿病预防研究2002年1月开始入选患者，历时8年共纳入五大洲40个国家9306例IGT患者2010年3月14日ACC公布结果，《新英格兰医学杂志》同步发表研究设计：采用缬沙坦/那格列奈，同时干预IGT和其他心血管危

2、险因素研究设计：多国、多中心、随机双盲、安慰剂对照、2x2析因设计，患者按1:1:1:1随机分组主要终点：新发糖尿病，核心的CV终点和扩展的CV终点中位随访：生命状态6.5年，糖尿病5.0年缬沙坦＋那格列奈安慰剂＋那格列奈缬沙坦＋安慰剂安慰剂＋安慰剂2X2析因设计起始剂量80mg/d2周后滴定至160mg/d缬沙坦剂量起始剂量30mgtid(餐前)2周后滴定至60mgtid(餐前)那格列奈剂量CaliffRM,etal.AmHeartJ2008;156(4):623-32.TheNAVIGATORStudyGrou

3、p.NEnglJMed2010;362:1477-90.所有患者均接受严格的生活方式干预生活方式干预方案基于芬兰DPS研究和美国DPP研究适当减轻5%体重，并保持降低饮食中饱和及总脂肪每周进行150分钟轻到中等强度的体育锻炼TheNAVIGATORStudyGroup.NEnglJMed2010;362:1477-90.研究过程中严格随访OGTT筛选期：所有患者均经过75gOGTT以验证是否符合入选标准研究期间：每年检测一次OGTT，以明确是否有糖尿病病情进展当发现患者FPG≥126mg/dL(7mmol/L)或餐

4、后2小时血糖水平≥200mg/dL(11.1mmol/L)后，在12周(84天)之内需行OGTT检查，以明确是否有糖尿病病情进展RobertM.Califf,etal.AmHeartJ2008;156:623-32.缬沙坦组主要结果为什么要开展NAVIGATOR研究？既往降压药降低NOD的研究存在问题既往研究未能证实药物干预可在生活方式干预的基础上进一步预防NOD机制≠临床疗效既往降压药降低新发糖尿病研究存在的问题将新发糖尿病设为主要终点研究过程中严格进行OGTT随访以监测血糖存在的问题举例NOD不是主要终点VA

5、LUE，LIFE，HOPE，ALLHAT，CASE-J，ALPINE研究过程中未进行系统血糖测定既往大部分降压药降低NOD研究均未系统测定血糖对照采用可能对糖代谢不利的药物，无法验证是RASI降低NOD还是对照组NOD增加了LIFE（氯沙坦vs阿替洛尔）CAPPP（卡托普利vs利尿剂/阻滞剂）ALPINE（坎地沙坦vs氢氯噻嗪）既往研究均未证实药物干预可在生活方式干预的基础上进一步预防NOD探索可在生活方式干预基础上进一步预防糖尿病的治疗方式研究类别活性药物组及对照组是否进行生活方式干预举例说明降压药否VALU

6、E，LIFE，HOPE，ALLHAT，CASE-J，ALPINE降糖药否STOP-NIDDM，DREAM，ACT-NOW，DPP（二甲双胍）是IDPP-1和IDPP-2：在生活方式干预的基础上，降糖药（二甲双胍、吡格列酮）并不能进一步预防NOD机制层面：替米沙坦激活PPARγ，改善胰岛素抵抗和糖代谢调节脂肪细胞的内分泌功能增强胰岛素信号的传导抑制胰高血糖素的生成JAtherosclerThromb.2007Jun;14(3):133-41.PRoFESSTRANCEND循证层面：替米沙坦未能降低NOD机制≠临床预后

7、终点NAVIGATOR研究结果的独特之处缬沙坦是首个以主要终点被证实可降低新发糖尿病风险的降压药物缬沙坦是首个被证实能够在生活方式干预的基础上进一步降低新发糖尿病风险的药物缬沙坦是首个实现从作用机制到主要终点跨越的降压药物NAVIGATOR研究证实，缬沙坦作为一种高品质降压药物，具有改善胰岛素抵抗、改善糖代谢的多效性作用为何阻断RAS可以降低糖尿病发生率？可能的机制为何阻断RAS可以降低糖尿病发生率？可能的机制RAS抑制剂如何预防糖尿病?增加骨骼肌血流–增加葡萄糖摄取(同时增加肌肉体积/降低脂质聚积?)增加胰岛素敏

8、感性/降低胰岛素抵抗–正常葡萄糖高胰岛素钳夹研究（巳被公认为测定胰岛素敏感性的金标准）增加胰腺血流–保存β细胞功能(但c.f.DREAM亚组研究)?升高血钾–低血钾与糖尿病的发生有关脂肪细胞合成AngII–肥胖人群合成增加(angII可以作用于脂肪细胞，如：减少脂肪蓄积/合成瘦素?)AngII与胰岛素的相互作用-angII可能会抑制胰岛素活性血管紧张素II激