基于模型的Meta分析方法

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1、基于模型的Meta分析方法一个研究实例郑青山上海中医药大学药物临床研究中心zhengqscn@21cn.com研究目的种族差异是国际上最为关注的研究课题之一基于模型的Meta分析是最新的定量研究工具之一基于文献数据，为瑞舒伐他汀在中国注册的临床试验方案提供参考信息起始剂量样本量（探寻个体间与个体内变异）维持剂量用药疗程东方人？东方人？瑞舒伐他汀剂量与LDL-C下降值东方人？瑞舒伐他汀的群体药动学亚裔比西方人群清除率CL小2倍,东方人用量？基于文献均数(标准差)数据，建立群体药效学模型，评价瑞舒伐他汀在东西方高血酯人群的降LDL-

2、C作用，比较种族差异多剂量随机对照临床试验的检索流程研究数据与样本量34个合格临床研究文献12个为多剂量设计(9个西方人群，3个亚裔人群)22个为单剂量设计(18个西方人群，4个亚裔人群)2个多剂量试验为中国临床试验原始数据14个多剂量设计均属随机平行对照试验，其中12个为双盲试验3个安慰剂对照试验绝大多数为多中心临床试验建模数据西方人群为3651例亚裔人群为848例三种类型数据集平均数据集由文献中获取的平均LDL-C(%)下降值构成个体数据集依据文献中均数、标准差和样本量，用MonteCarlo模拟1000套个体数据，每套样本量等

3、同原文献典型个体数据集为个体数据集中的一个典型数据集，其药效学参数居以上数据集的90%CI内，且最接近中位数建模和NONMEM法基本模型固定效应模型随机效应模型平均数据集、个体化数据集、典型个体化数据集的建模结果NONMEM法成功运行的不同数据集结果Mean数据集，再根据文献固定gamma和E0个体典型数据集TVP,typicalpopulationparametervalue.SE,standarderror.RSE,relativestandarderror,calculatedasSE/TVPandexpressedasap

4、ercentage.95%CI,lowerandupperlimitsofthe95%confidenceinterval,calculatedasparameterestimates±1.96SE.Interindividualvariabilitywasexpressedaspercentagecoefficientofvariation(CV)andwascalculatedbytakingthesquarerootofη(thevarianceassociatedwiththeparametervalues)andmultipl

5、yingby100.Residualerrorwasexpressedasstandarddeviation.典型个体化数据集的群体药效学参数亚裔人群(右)与西方人群(左)的量效曲线与数据数据Redround,individualobservedeffectinWesternpatients;blacktriangle,individualobservedeffectinAsianpatients;redcurve,themodel-predicteddose-responsecurveinWesternpatients;blackc

6、urve,themodel-predicteddose-responsecurveinAsianpatients.亚裔人群(黑)与西方人群(红)的对数剂量与LDL-C下降率曲线Redcurve,LDL-C%changeinWesternpatients;Blackcurve,LDL-C%changeinAsianpatients;Verticaldashline,rosuvastatin11mg;Horizontaldashline,48%reductioninLDL-C.Mean数据集结果西方人群的建模数据的拟合优度(A)Scatt

7、erplotofpopulationmodel-predictedeffects(PRED)versusobservedeffects(OBS).(B)Scatterplotindividualmodel-predictedeffects(IPRED)versusOBS.Thesolidlineisthelinearofidentity.(C)Plotofweightedresiduals(WRES)versusPRED.(D)PlotofWRESversusthepatient’sidentificationnumber(ID).AB

8、CD亚裔人群的建模数据的拟合优度(A)Scatterplotofpopulationmodel-predictedeffects(PRED)versusobservedeffects(OBS).(B)Sca