天然抗癌药物紫杉醇的全合成

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1、天然产物研究与开发NatProdResDev2008，20：1104．1107，1113文章编号：1001-6880f2008J06—1104-05天然抗癌药物紫杉醇的全合成李力更，吴明，史清文河北医科大学药学院天然药物化学教研室，石家庄050017摘要：紫杉醇为著名的抗肿瘤天然产物，来源有限，化学合成是制备紫杉醇的可能途径之一。本文综述了目前已公开报道的6条全合成紫杉醇的路线。关键词：紫杉醇；全合成；二萜中图分类号：R914；R284．3；Q946．91文献标识码：ATotalSynthesisofTaxolLILi—geng，WUMing，SH

2、IQing—wenDepartmentofMedicinalNaturalProdnctChemistry，SchoolofPharmaceuticalSciences，HebeiMedicalUniversity，Sh~azhnang050017，ChinaAbstract：Taxolisoneofthemostimportantantitumornaturalcompounds．Chemicalsynthesisoftaxolisachalengefororganicsynthesis．ThetotalsynthesisoftaxolWaSre

3、viewedwithrespecttotheskeletonconstructionstrategies．Keywords：taxol；totalsynthesis；diterpenoid由于紫杉醇(Taxol，1)⋯对乳腺癌和卵巢癌神1全合成总体战略奇的疗效、独特的抗癌机制、新颖的结构以及有限的自然资源，从而引起全世界研究者的强烈关注。许紫杉醇(1)由含有四个环的母核(BaccatinIII，多合成化学家对紫杉醇复杂而新颖的结构非常有兴2)以及一个带有酰胺等基团的苯丙酸酯侧链构成，趣，将合成紫杉醇看作是极富刺激的挑战，且出于对母核中的四个环分别标

4、记为A、B、c、D，其中A环、商业利益的考虑，全世界范围内约有四十多个第一C环为六元碳环，B环为八元碳环，D环为含氧四元流的研究团队从事紫杉醇全合成研究工作，实属罕环；此外还有十一个手性碳，是一个结构相当复杂的见。目前已有美国和日本的6个研究团队公开报道天然有机化合物(图1)。完成了具有各自特点的紫杉醇全合成路线，1994年R．A．Holton和K．C．Nicolaou几乎同时宣告紫杉醇的全合成获得成功，1996年s．T．Danishefsky、1997年P．A．Wender、1998年I．Kuwajima和1999年T．Mukaiyama也先后完

5、成了紫杉醇的全合成工作。6图1紫杉醇和巴卡亭Ⅲ的结构条全合成路线虽然各异，但都具有优异的合成战略，Fig．1StructuresoftaxolandbaccatinIII把天然有机合成化学提高到一个崭新的水平。国外的专家也先后从不同的角度进行了一定的综述介紫杉醇母核结构的全合成战略主要有两种：①线绍_2，国内也曾有不完全的综述报道。我们在性战略，即由A环到ABC环或由C环到ABC环。②此将已公开报道的紫杉醇的全合成路线从合成战略上进行总结分析，为有关专业研究人员提供一定的借鉴和启发。一+一BC收稿日期：2007-09—14接受日期：2007一l1-

6、23基金项目：教育部国家留学回国人员科委基金(2003AA2Z3527)；河北省自然科学基金；河北省引进留学人员基金(08B032)}通讯作者Tel：86-311-86265634；E—mail：shiqingwen@hebmu．edu．Ci't李力更等：天然抗癌药物紫杉醇的全合成Holton和Wender选择了直线法合成路线，TESO朗OTESNicolaou、Danishefsky和Kuwajima则选择了会聚啪法2一—一。VVO45OHTBSO6合成路线，而Mukaiyama采用了直线一会聚联合合+成＼路线。在得到含有紫杉醇母核结构的巴卡亭I

7、II(BaccatinIII，2)后，再通过酰化反应引入侧链从而TB一一e一完成了紫杉醇(1)的全合成。所有的合成路线都是通过若干步反应后得到含有紫杉醇的母核结构的化合物即BaccatinIII(2)，最后再与ojima内酰胺(B-so．,~-,--W,o--axo·lactam，3)进行偶联反应加上侧链，最终得到目标产物紫杉醇(图3)。图4Hohon全合成路线Fig．4Hohon’Stotalsynthesisroute————————+Taxol1A环化合物和c环化合物，然后通过反应将A环与图3Ojima偶联反应C环连接起来并形成在其中间的含有

8、8元环的BFig．3ojimacouplingreaction环，这样就得到了含有ABC环的化合物，最后完成D环的构建并连