高风险产品的质量控制

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1、高风险产品的质量控制－风险管理华瑞制药2009-10马涛ma.tao@sspc.com.cn1高风险药品范围大、小容量注射剂血液制品和生物制品冻干粉针中药注射剂共同特点：绕过人体物理屏障进入血液2高风险药品近年典型药害事件及其原因高风险：一旦发生质量缺陷如微生物污染、杂质污染、交叉污染的后果严重。事件原因齐二药亮菌甲素注射液掺入二甘醇安徽欣弗注射液（克林霉素葡萄糖）剂型设计缺陷导致灭菌不彻底上海华联注射用甲氨蝶呤长春新碱交叉污染完达山刺五加注射液密封缺陷致病菌污染3高风险药品基本质量特性1.无菌保证：风险极高、隐蔽性极强。2.化学质量

2、：风险高、相对显性。3.两种质量特性有一定关联性。4对无菌制剂的共同要求可靠的无菌保证是控制质量风险的核心之一为什么？5无菌检查的局限性无菌检查是抽样检查，是定性检查1000瓶产品中有1瓶带菌，被抽样到的概率有多大？无菌检查不能准确反映一批产品的无菌质量取样量为20瓶时污染率与被抽到的概率的关系批产品污染率％0.111020被抽到的概率％21889996如何才能保证产品的无菌？建立可靠的无菌保证体系7无菌保证体系范围与产品无菌保证相关的所有工艺体系环境设备原材料生产过程灭菌工艺人员卫生质量保证管理体系8两类无菌保证工艺大容量和部分小容量

3、注射剂采用最终灭菌工艺－无菌保证值不小于6灭菌F0值通常不小于8特定条件下F0值可低于8冻干粉针和部分小容量注射剂采用非最终灭菌工艺－无菌保证值不小于3产品采用无菌灌装工艺，密封后适当加热以提高无菌保证水平－部分小容量注射剂密封后完全不加热－冻干粉针和无菌分装粉针9加热灭菌的数学规律细菌芽孢当某些细菌遇到不良生存环境条件时，为保护自身，在细胞内形成一外壁厚而坚硬的休眠体，该休眠体即称芽孢（Spore）或孢子。对不良环境如热、化学消毒剂的耐受性远高于生长态细胞环境条件适宜，恢复生长和繁殖耐热80℃下长期存活100℃下有相当高的存活率100

4、℃以上死亡过程符合一级动力学方程10芽孢受热死亡的一级动力学lgN01234-15-26-4-3-6-5分钟１32546879101112121℃125℃残存概率灭菌时间微生物数量的对数110℃11F0、污染菌与无菌保证值的关系SAL＝F0/D–lgN0SAL:无菌保证值，无菌保证水平（微生物残存概率）的负对数F0:灭菌工艺的标准灭菌时间D：121度下污染菌的耐热参数No：灭菌开始前的污染菌数12EMEA灭菌工艺的决策树能否121℃，15分钟湿热灭菌121℃，15分钟湿热灭菌是否能否采用F0>8的湿热灭菌，以达到SAL≤10-6采用F0

5、>8的湿热灭菌，以达到SAL≤10-6是否能否对药液除菌过滤药液除菌过滤及无菌灌封无菌原料，无菌配制无菌灌封是否大小容量注射剂大小容量注射剂冻干剂小容量注射剂13灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺灭菌前微生物控制要求类别过度杀灭F0≥12低，不必每批监控污染菌最终灭菌工艺，无菌保证值≥6大小容量注射剂残存概率F0≥8高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过滤器，应有原料微生物标准F0<8很高，必须采用除菌过滤，每批监控灭菌前污染菌（或过滤前污染菌），监控每批灌装区的环境无菌生产工艺无菌保证值≥3冻干粉，小容量14质量风险管理识别质量风

6、险的诱因找出产生质量偏差的潜在原因评估质量风险的大小质量危害的严重性＋出现的可能性制定降低质量风险的措施针对产生偏差的原因监督措施的运用和效果质量管理体系的效率15大小容量注射剂无菌保证质量要点产品无菌保证灭菌工艺灭菌前微生物污染灭菌设备灭菌工艺验证二次污染包装密封性原料设备和生产过程生产环境生产时限无菌保证管理体系16产生无菌质量偏差的两大类因素生产工艺灭菌工艺配制、灌封工艺生产与质量管理生产设备及其管理生产过程及其管理无菌保证管理体系17案例：灭菌工艺风险分析与验证某产品的灭菌工艺121℃，F0不小于8潜在风险：灭菌程序的F0值偏低

7、后果：灭菌不彻底措施：应设定一合理的F0值工艺目标，以确保高度可靠地达到F0值合格标准。高度可靠：高置信度下，冷点部位产品热穿透F0值不小于８18案例：灭菌工艺验证热穿透试验标准：F0平均－3SD≥８（置信度99%以上）方法：通过热分布试验，确定是否存在确定的冷点在确定的冷点及其附近集中布置多个铂电阻（8个以上）如无确定的冷点，则均匀分散布置多个铂电阻（10个以上）按预定灭菌程序运行至少三次，采集数据，分别计算F0平均值，标准偏差通常要制定F0值上限，以保证产品化学稳定性19案例：灭菌工艺验证微生物挑战试验对残存概率灭菌工艺而言，系国际

8、上普遍要求难点和基础：适当的耐热孢子（在被试产品中有适当的D值0.5-1分钟）按公式计算的孢子数量，接种到产品中灭菌工艺参数设定－建议体现F0平均－3SD或类似最差条件20案例：灭菌工艺验证挑战微生物的接入