7手性药物分析-2009

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1、手性药物现代分析方法与技术盛彧欣什么是手性药物(chiraldrugs)药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效的对映体为主。药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的。手性药物的药效学两种对映体具有相同或相近的药理活性异丙嗪：抗组胺；普罗帕酮：抗心律失常。一种对映体具有药理活性，另一种活性弱或无活性这类药物只有一种对映体与受体有较强的亲和力，呈活性；另一种作用弱或无活性，为劣映体，这种劣映体相当于杂质。主要包括：非甾体抗炎药物的α-芳基丙酸类化合物，如萘普生、布洛芬等。两种对映体药理活性相似，但反应强度不

2、同代表药物：抗癌药环磷酰胺，S-对映体活性是R-对映体的2倍。两种对映体具有不同的药理活性这类药物通过作用于不同的靶器官、组织而呈现不同的作用模式。代表药物：索他洛尔，S-对映体——β阻断作用R-对映体——抗心律失常作用两种对映体的作用相反这类药物的对映体与受体均有一定的亲和力，但通常只有一种对映体具有活性，另一对映体反而起拮抗剂的作用。如：异丙肾上腺素（β1-受体激动剂）R-(-)-：受体激动作用S-(+)-：受体拮抗作用一种对映体具有药理活性，另一种具有毒性作用氯胺酮为中枢性麻醉药物，只有(S)-(+)-对映体才具有麻醉作用，而(R)-(-)-对映体则产生中枢兴奋作用。镇静药沙度利胺（

3、反应停），(R)-对映体有镇静作用，(S)-对映体及其代谢产物有严重的胚胎毒性和致畸作用。对映体的作用互补性如：多巴酚丁胺的左旋体具有α-受体激动剂作用，对β-受体的作用弱，而右旋体为β-受体激动剂，而对α-受体的作用弱，所以外消旋体给药能增加心肌收缩力，但不增加心率和血压。不同的作用靶点表现不同的特性药物作用于不同的组织（靶点、受体）呈现不同的特性，这类药物往往是多功能的，作用是多方面的。手性药物的药代动力学吸收被动吸收：手性因素无影响。主动转运和易化扩散：可能发生对映体间的竞争性相互作用和吸收的变化分布手性药物对映体竞争性的与血浆蛋白、酶或受体结合，都可引起对映体间相互作用及其在分布上

4、的改变。代谢相互抑制作用：对映体竞争同一代谢酶，会发生对映体间的相互抑制。单向抑制作用：如果一个对映体是另一个对映体的代谢抑制剂，则会发生单向抑制作用。排泄肾脏排泄的立体选择性主要表现在肾小管分泌、主动转运和肾代谢过程，导致对映体间发生相互作用。随着对手性药物药理活性研究的不断深入，人们已经认识并开始重视手性药物对映体生理作用和代谢过程的差别。特别是1992年美国食品与药品监督管理局（FDA）提出发展单一对映体生产计划和对映体药物纯度的鉴定规定后，如何能快速而准确的分离和测定手性药物已成为医药界关注的重大课题。手性药物的拆分方法利用物理性质——溶解度、吸附力等的差异，如：结晶法、色谱法等；

5、利用反应速度差异的动力学拆分法；利用酶的高度特异性的催化反应的酶拆分法色谱技术是目前手性药物分离的主要方法手性药物分离常用的色谱技术高效液相色谱（HPLC）气相色谱（GC）高效毛细管电泳（HPCE）超临界流体色谱（SFC）手性液相色谱法（HPLC）间接法:手性衍生化试剂法（CDR）首先将对映体经手性试剂衍生，生成非对映异构体后，利用常规HPLC方法分离测定。适于下列情况的拆分：不宜直接拆分的化合物。添加某些基团，增加色谱系统选择性。如：手性脂肪胺类提高紫外或荧光检测的效果。如：采用NBD-(L)-APY荧光试剂柱前衍生化测定布洛芬对映体，提高了检测灵敏度优点：*可采用通用的非手性柱分离；*

6、通过衍生化可提高检测灵敏度；*分离条件简单；*分离效果好。缺点：*要有可被衍生化的基团；*要有高光学纯度的手性试剂；*两个对映体衍生化速率和平衡常数应一致；*衍生化和色谱过程中不能发生消旋化。对衍生化反应的要求手性衍生化试剂具有高的化学和光学纯度，且在贮存中不发生改变手性衍生化试剂和反应产物具有高的稳定性衍生化反应过程中产物不发生消旋化现象待测手性药物具有易于衍生的集团，如氨基、羟基、羧基等反应条件温和、快速、简便衍生化反应生成的非对映体在色谱分离时应能显示高柱效常用手性衍生化试剂手性羧酸类包括：酰氯、磺酰氯、酸酐和氯甲酸酯类。主要用于衍生手性醇、胺和氨基酸。可与化合物直接缩合，或与样品反

7、应后，合成更有利于拆分与检测的衍生物。手性胺类主要用于羧酸、N-保护氨基酸、醇类等药物的手性拆分。常用试剂有：苯（萘、蒽）乙胺、二甲氨基萘乙胺、对硝基苯乙胺等。异（硫）氰酸酯类易于与大多数醇类及胺类化合物反应而被分离。光学活性氨基酸类广泛用于胺、羧酸及醇类药物，尤其是氨基酸类，其衍生化法基于肽合成原理。直接法在分子间引入手性环境，即采用手性固定相或手性流动相不经柱前衍生化直接分离药物对映体1.手性固定相法（CSP）连接在