质量体系和质量保证-李继辉

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1、质量体系和质量保证李继辉药品生产质量管理规范（2010年修订）GMP实施指南ICH（人用药品注册技术规定国际协调会议）Q10制药质量体系ISO9001：2008质量管理体系第一章质量体系一、质量体系的概念管理体系：建立方针和目标并实现这些目标的体系。（GB/T19000-2008基础和术语）质量管理体系：在质量方面指挥和控制组织的管理体系。二、质量体系的发展阶段第一阶段：质量检验阶段，仅对产品的质量实行事后把关，即强调对最终产品的质量检验。不足：质量检验并不能提高产品质量，只能部分剔除次品或废品，因而只能对产品的质量进行初级的控制。（灯检）第二阶段：是对生产过程的质量控制阶段，强

2、调产品质量不是检验出来的，而是生产制造出来的，因而应对产品生产的全过程进行质量控制，即对产品生产过程中影响产品质量的所有因素进行控制。从而将质量控制从事后把关提前到产品的生产制造过程，对产品的质量提供了进一步的保证。第三阶段：是建立并有效实施质量管理体系的阶段，强调产品质量首先是设计出来的，其次才是制造出来的。质量管理体系是通过对产品的整个生命周期（包括产品开发、技术转移、商业生产和产品终止）中影响产品质量的所有因素进行管理，从而对产品的质量提供了全面有效的保证。开发技术转移生产产品终止●原料药开发●给药系统开发●制剂开发●生产工艺开发●试验用药开发及规模放大●分析方法开发●新产

3、品由开发转移至规模生产●不同生产厂或实验室间转移●物料供应●质量控制质量保证●厂房设施设备配备●产品放行●产品的生产(包括包装和贴标签）●储存和发货（不包括经销商行为）●文件的保存●产品留样●产品评估和报告的延续药品生命周期各阶段涉及的具体活动三、质量体系的组成要素1、工艺性能和产品质量监控体系有效的监控体系保证了持续性工艺性能和控制，以满足产品质量和确定持续改进的范畴。开发技术转移生产产品终止整个开发过程所做的质量风险管理和监控能被用于建立生产的控制策略。工艺放大活动的监控能为工艺性能和为成功整合到生产中去提供初步的指示。转移和工艺放大活动的监控能被用于进一步开发控制策略。应运

4、用良好的工艺性能和产品质量监控体系来确保性能受控并确定改进领域。一旦生产终止，如稳定性研究等监控应继续以完成该研究。应根据区域法规要求继续执行已销售产品的相关措施。表1：工艺性能和产品质量监控在整个产品生命周期内的应用2、纠正措施和预防措施体系(CAPA)投诉不合格召回偏差（OOS）内部审计（自检）官方检查缺陷产品回顾风险评估开发技术转移生产产品终止产品研发阶段应用CAPA，对项目进行反复论证设计、改进。反馈信息，持续改进。运用CAPA，并评估其效果。在产品终止后，应继续CAPA。应考虑还在市场上的产品的影响及可能会受到影响的产品。表2：纠正措施/预防措施在整个产品生命周期内的应

5、用3、变更管理体系持续改进，工艺性能和产品质量监控及CAPA都会驱动变更。为了适宜地评估，批准和实施这些变更，应建立有效的变更管理体系。变更管理体系确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果。原辅料的变更标签和包装材料的变更处方的变更生产工艺的变更生产环境（或场所）的变更质量标准的变更检验方法的变更有效期，复检日期，贮存条件或稳定性方案的变更验证的计算机系统的变更厂房、设备的变更公用系统的变更产品品种的增加或取消清洁和消毒方法的变更开发技术转移生产产品终止变更是开发过程的固有部分，应对变更形成文件；变更管理流程的正式程度应从产品开发开始逐级加强。变更管理

6、体系应当提供技术转移活动过程中调整的管理和文件化。对于商业化生产，应有正式的变更管理体系。产品终止后的任一变更均需通过变更管理体系。表3：变更管理体系在整个产品生命周期内的应用4、工艺性能和产品质量的管理回顾管理回顾应保证在整个生命周期内工艺性能和产品质量得到了管理。根据公司的规模和复杂性，管理回顾可以是不同管理层次的一系列回顾，且要有及时有效的沟通和上报流程以使质量问题能被合理地上报至管理高层并得到审核。《指南》中的其他内容（质量保证要素）：1、偏差管理任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况（《药品生产质量管理规范》（2010年修订版）第二百五十条

7、）偏差是质量体系中“不符合（不合格）”定义的一部分。偏差的分级：严重、重大、次要偏差处理流程：发现、报告、分类、调查、纠正预防、关闭、记录等。偏差处理时限：偏差调査和处理时限是衡量偏差调査处理的及时性的两个关键指标。什么是“及时”，如何定义“及时”？2、投诉3、召回4、自检四、质量体系的要求1、文件要求1.1质量管理体系文件应包括：1）形成文件的质量方针和质量目标；2）质量手册；3）形成文件的程序和记录。1.2质量手册1）质量管理体系的范围，包括任何删减的细节和正当的理由；（IS