药物生物信息学进展

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1、药物基因组信息学研究进展陈秀杰2009-3-3020世纪下半叶以来，生命科学和生物技术的研究成果成为最激动人心的科学成就之一。这些领域日新月异的发展推动了药物研究与医药产业进入了一个革命性变化的新时代。人类基因组计划的完成以及后续功能基因组、结构基因组学和蛋白组学计划的实施，深刻地改变了新药研究的思路和策略，形成了新药研究的新模式-----从功能基因组到药物。与此相对应，国际上创新药物研究的发展趋势呈现出两个显著特点：一是生命科学前沿技术如功能基因组学、蛋白组学和生物信息学等与药物研究的结合日益紧密，已发现和验证新型药物作用靶点作为主要目标，取得了显著的进展；二是理论和结构生物学

2、、计算机和信息科学等一些新兴学科越来越多地参与到新药的发现和前期研究中，使新药研究的面貌发生了巨大的变化，出现了一些新的研究领域和具有重要应用价值的新技术，对创新药物的研究与开发产生了深远的影响。然而，新药研究领域目前仍面临许多严峻的挑战，寻找治疗多基因疾病（如肿瘤、神经退行性疾病、代谢性疾病等）和抗病毒疾病（如艾滋病、肝炎等）的有效药物至今仍很困难。由于这些疾病涉及多基因、多靶点通路和网络调控，或是存在病毒与人体基因组、蛋白组之间复杂的相互作用关系，传统的，针对单一靶点的研究方法已难以适用与相关治疗药物的研究。药物基因组学为多基因、多靶点疾病防治药物的研究提供了新的策略，也开拓了

3、新药研究的新思路。现存药物研发模式现存药物研发模式的局限性药物基因组的内容现在国内外的研究现状一、现存药物研发模式新药研发过程包括临床前研究和临床研究两大部分。临床前研究：---基础研究---可行性分析---项目研究基础研究---新药发现的过程：以下途径；靶点（化学实体）。目前新药发现途径：---经验积累：神农尝百草（20%）---偶然发现：青霉素（英国，Fleming）；VB1(荷兰，Eijkman),氯丙嗪（抗组胺药，人工冬眠，治疗神经病）---化学合成：定向合成—结构改造---天然产物提取：---药理筛查：---代谢启迪：---利用毒性：---机制研究：---临床发现（偶然发

4、现）可行性研究：仍然是新药发现的过程，包括临床需求和成本价格；对新的化学实体（NCE）进行相关的体内外生物活性测定和初步的毒性研究。并以此开展构效关系研究，指导对NCE进行结构改造，然后再进行生物活性和毒性的评价，如此往复，直至发现一些具有特定药理活性、有望治疗某些疾病的先导化合物，才算真正完成新药的发现过程。项目研究：药学（工艺路线、质量控制）药理学（一般药理学、特殊药理学，药物动力学和药理学机制研究）和毒理学研究（急性毒性，长期毒性，特殊毒性和其他相关毒性试验）临床研究包括Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ期临床实验Ⅰ期临床试验在严格控制的条件下,给少量试验药物于少数经过谨慎选择和筛选出的健康志愿者(

5、对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人),然后仔细监测药物的血液浓度排泄性质和任何有益反应或不良作用,以评价药物在人体内的性质.Ⅰ期临床试验通常要求健康志愿者住院以进行24小时的密切监护.随着对新药的安全性了解的增加,给药的剂量可逐渐提高,并可以多剂量给药.通过Ⅰ期临床试验,还可以得到一些药物最高和最低剂量的信息,以便确定将来在病人身上使用的合适剂量.可见,Ⅰ期临床试验是初步人体安全性评价试验,目的在于观测人体对新药的耐受程度和药代动力学,为制定给药方案提供依据.----Ⅱ期临床试验通过Ⅰ期临床研究,在健康人身上得到了为达到合理的血药浓度所需要的药品的剂量的信息,即药代动力学数据.但是,通

6、常在健康的人体上是不可能证实药品的治疗作用的.在临床研究的第二阶段即Ⅱ期临床试验,将给药于少数病人志愿者,然后重新评价药物的药代动力学和排泄情况.这是因为药物在患病状态的人体内的作用方式常常是不同的,对那些影响肠、胃、肝、和肾的药物尤其如此。可以说，Ⅱ期临床试验是对治疗作用的初步评价阶段。对新药的有效性和安全性作出初步评价，并为设计Ⅲ期临床试验和确定给药剂量方案提供依据。Ⅲ期临床试验在Ⅰ，Ⅱ期临床研究的基础上，将试验药物用于更大范围的病人志愿者身上，进行扩大的多中心临床试验，进一步评价药物的有效性和耐受性（或安全性），称之为Ⅲ期临床试验。Ⅲ期临床试验可以说是治疗作用的确证阶段，也是

7、为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段，该期试验一般为具有足够样本量的随机化盲法对照试验。临床试验将对试验药物和安慰剂（不含活性物质）或已上市药品的有关参数进行比较。试验结果应当具有可重复性。可以说，该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最集中的部分。除了对成年病人研究外，还要特别研究药物对老年病人，有时还要包括儿童的安全性。一般来讲，老年病人和危重病人所要求的剂量要低一些，因为他们的身体不能有效地清除药物，使得他们对不良反应的耐受性更差，所以应当进行特别的研究来确定剂