药剂学第十八章制剂新技术第2节包合技术

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1、第二节包合技术一、概述包合物（Inclusioncompound）是一种分子被包藏在另一种分子的空穴结构中而形成的复合物。包合过程是物理过程而不是化学过程，这种包合并不以化学键结合为特征，属于一种非键型络合物。7/18/20211药剂学具有包合作用的外层分子称为主分子(hostmolecule)，被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子（guestmolecule或enclosedmolecule）。包合物的类型:①管状包合物：是由一种分子构成管状或筒形空洞骨架，另一种分子填充其中而成。尿素、环糊精、硫脲、去氧胆酸等均能与客分子形成管状包合物。7/18/20212药剂学②层状包合物

2、某些表面活性剂能形成层状的胶团，当药物进入胶团时就构成了层状包合物。例如月桂酸钾使乙苯增溶时，乙苯可存在于表面活性剂亲油基的层间，形成层状包合物。非离子型表面活性剂使维生素Ａ棕榈酸酯增溶，其结构也可认为是层状包合物。7/18/20213药剂学③笼状包合物是客分子进入由几个主分子构成的笼状晶格中而成的包合物。其空间完全闭合且包接过程为非化学结合，包合物的形成主要取决于主分子和客分子的大小。7/18/20214药剂学④单分子包合物：单分子包合物由单一的主分子和单一的客分子形成包合物。例如环糊精（CD）常用为单一的主分子，它具有管状的空洞。⑤分子筛包合物或高分子包合物：此类包合物主要有沸石、

3、糊精、硅胶等。原子排列成三面体配位体：形成笼状或筒状空洞，包接客分子而形成高分子包合物。7/18/20215药剂学二、包合材料（一）环糊精环糊精（Cyclodextrin,CD）系淀粉经酶解环合后得到的由6~12个葡萄糖分子连接而成的环状低聚糖化合物。常见的环糊精是有6（或7、8）个葡萄糖分子通过α-1，4苷键连接而成，分别称为α-CD、β-CD、γ-CD。7/18/20216药剂学ß-CD的环状构型7/18/20217药剂学CD的分子构型比较特殊，呈上窄下宽中空的环筒状，分子中的伯羟基（6-OH）位于环筒窄边处，仲羟基（2-,3-OH）位于宽边处。环筒外面是亲水性的表面，内部则是一个

4、具有一定尺寸的手性疏水管腔，可以依据空腔大小进行分子识别。CD对酸较不稳定，对碱、热和机械作用都相当稳定，与某些有机溶剂共存时，能形成复合物而沉淀。可利用CD在不同溶剂中的溶解度不同而进行分离。7/18/20218药剂学环糊精包封药物的立体结构伯羟基仲羟基7/18/20219药剂学β-CD在室温下水中溶解度仅为1.85%（w/v），其水溶性比没有环合的低聚糖同分异构体要低得多，其原因是：β-CD是晶体,其晶格能高，故水溶性差；β-CD的仲羟基形成分子内氢键，使其与周围水分子形成氢键的可能性下降，故水溶性差。通过对β-CD分子进行化学结构修饰，破坏β-CD的晶格结构（使晶体变成易溶于水

5、的无定形结构）；减少仲羟基的数目（如进行取代反应等），可以大大提高β-CD的水溶性（例如β-CD衍生物的水溶性较大）。7/18/202110药剂学各种环糊精的一般性质7/18/202111药剂学ß-CD在不同温度的水中溶解度温度（℃）20406080100溶解度（g/L）1837801832567/18/202112药剂学（二）环糊精衍生物由于在β-CD的圆筒两端有7个伯羟基和14个仲羟基，其分子内（或分子间）的氢键阻止水分子的水化，使β-CD水溶性较小。如果将甲基、乙基、羟丙基、羟乙基等基团引入到β-CD分子中与羟基进行烷基化反应（例如形成羟丙基-β-CD），可以破坏分子内氢键的形

6、成，使β-CD的理化性质特别是水溶性发生显著改变。7/18/202113药剂学β-环糊精的衍生物7/18/202114药剂学衍生化反应的类型①烷基化：如β-CD与硫酸二甲酯（或溴甲烷）在40OC条件下生成甲基化衍生物：二甲基-β-CD或三甲基-β-CD；②羟烷基化：在碱性条件下，β-CD与环氧丙烷发生缩合反应生成无定形的、水溶性的2-羟丙基-β-CD。③分支化支链β-CD衍生化：在异淀粉酶作用下，β-CD与麦芽糖作用可生成6-O-α-麦芽糖基-β-CD。7/18/202115药剂学三、包合作用的影响因素（一）药物极性的影响（二）药物与环糊精的比例（三）包合作用竞争性7/18/20211

7、6药剂学（一）药物极性的影响在环糊精的空洞内，非极性客分子更容易与疏水性空洞相互作用，因此疏水性药物、非解离型药物易被包合。7/18/202117药剂学（二）药物与环糊精的比例包合物不仅在水和有机溶剂中能形成，而且在固态中也能形成。包合物以溶液态存在时，客分子在主分子的空穴内；包合物以晶体存在时，客分子不一定都在空穴内，也可以在晶格空隙中。一般情况下，当主、客分子的摩尔比为1:1时，会形成较稳定的单分子化合物。7/18/202118药剂学（三）