几种重要微生物药物的发酵工艺

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1、第八章几种重要微生物药物的发酵工艺青霉素发酵工艺红霉素发酵工艺氨基酸发酵工艺揭阳职业技术学院Jieyangvocantional&technicalcollege维生素C发酵工艺螺旋霉素发酵工艺1第一节青霉素发酵工艺一、概述1、青霉素是一族抗生素的总称，是由不同的菌种或在不同的条件下所获得的同一类化学物质。通常所指的青霉素即指苄青霉素（青霉素G），其疗效最好，应用最广泛。青霉素性质；是一种游离酸，易溶于有机溶解，难溶于水；青霉素金属盐易溶于水；具有一定的吸湿性，其钠盐吸湿性较弱；固体青霉素稳定，水溶液不稳定。

2、2、使用对象：大多数G+细菌，部分G-细菌，各种螺旋体及部分放线菌；注意：易引起过敏，故使用前需皮试。揭阳职业技术学院Jieyangvocantional&technicalcollege2揭阳职业技术学院Jieyangvocantional&technicalcollege3二、青霉素发酵工艺及过程1、菌种揭阳职业技术学院Jieyangvocantional&technicalcollege诱变不同途径改良42、发酵工艺流程丝状菌发酵工艺流程：揭阳职业技术学院Jieyangvocantional&techn

3、icalcollege沙土管斜面母瓶大米孢子种子罐繁殖罐发酵罐放罐5揭阳职业技术学院Jieyangvocantional&technicalcollege冷冻管亲米生产米种子罐发酵罐放罐球状菌发酵工艺流程：6甘油、葡萄糖和蛋白胨组成的培养基斜面培养砂土孢子生产孢子的制备：大米或小米固体培养基上25℃培养7d，孢子成熟后真空干燥，低温保藏备用。3、发酵工艺过程7大规模发酵生产：采用三级发酵，其目的是使青霉菌菌体数量逐步扩大和适应发酵，其次是使发酵罐连续使用，缩短发酵周期。一级发酵：小罐，使孢子萌芽形成菌丝；二级

4、发酵：大量繁殖青霉菌菌丝体；三级发酵：继续大量繁殖菌丝体，生产青霉素。揭阳职业技术学院Jieyangvocantional&technicalcollege8发酵工艺控制要点：碳源、氮源的影响和控制：葡萄糖是容易利用的碳源，有利于菌体的生长；乳糖是青霉素生物合成最好的碳源。青霉素发酵中采用连续流加葡萄糖的方法，在发酵初期使青霉菌大量迅速强壮地繁殖菌丝体；发酵后期利用乳糖使青霉素大量合成。玉米浆是青霉素发酵最好的氮源。9前体的影响和控制：苯乙酸及其衍生物苯乙酰胺、苯乙胺、苯乙酰甘氨酸等均可以作为青霉素G侧链的前

5、体物直接结合到青霉素分子中，也可以作为养料和能源被利用。苯乙酸、苯乙酰胺等对菌体生长和生物合成均有毒性。采用间歇或连续添加低浓度前体物质的方法，保持前体的供应率仅大于生物合成的需要，可以起到提高产量的作用。揭阳职业技术学院Jieyangvocantional&technicalcollege10pH的影响和控制：青霉素发酵的最适pH一般认为是6.2-6.8，应尽量避免pH超过7.0。当pH高于最适pH时，通过补糖和生理酸性物质（硫酸铵等无机氮源）降低pH；当pH低于最适pH时，通过补加CaCO3、氨水或尿素，

6、也可提高通气量，促进有机酸氧化来提高pH。可利用自动加入酸或碱的方法维持pH。揭阳职业技术学院Jieyangvocantional&technicalcollege11温度的影响和控制：青霉菌生长的适宜温度是30℃，分泌青霉素的适宜温度是20℃，通常采用分段变温控制法，使温度适合不同阶段的需要。0-56h维持在27.2℃，然后恒速降温至18.7℃，并维持到184h，最后24h回复到27.2℃培养。这样变温培养法可比常温25℃培养产量增加16%。揭阳职业技术学院Jieyangvocantional&techni

7、calcollege12补料控制：中间补糖以控制糖浓度和pH；补加氮源可延长发酵周期、调节pH、提高青霉素产量，控制发酵液中的氨基氮含量在0.01%-0.05%。补加表面活性剂，如新洁尔灭50mg/L、聚氧乙烯、山梨糖醇酐等也能增加青霉素的产量。加入少量可溶性高分子化合物，如聚乙烯醇、聚二乙胺或聚乙烯吡咯烷酮（PVP），能使青霉素产率提高38%。揭阳职业技术学院Jieyangvocantional&technicalcollege13铁离子的影响和控制：Fe3+对青霉素生物合成有显著影响，一般当发酵液中含量超

8、过30-40μg/ml，则发酵单位增长缓慢。铁制发酵罐在使用前必须进行处理，可在罐壁涂上环氧树脂等保护层，使Fe3+含量控制在30μg/ml以下。揭阳职业技术学院Jieyangvocantional&technicalcollege14染菌及异常情况处理：每隔一段时间取样分析；前期染菌：重新消毒并补充适当的养分；中后期染菌：视情况补救如提前结束发酵、过滤提炼等，情况特别严重需倒罐处理并消毒灭菌。揭阳