临床候选药物的研究开发

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1、第四节临床候选药物的研究与开发徐文方教授13章　新药设计与开发新药从发现到上市的过程及所需要的大致时间…一、临床前体内外药效学评价有效性是新药治病救人的首要条件，也是评价新药的基础。一个化合物首先必需有效才有可能成为药物。所以，药效评价是新药评价中重要而且必须及早完成的工作。药效的评价应该在从生物实验到临床试验的所有阶段进行。药物是否有效最终是由临床试验决定的，但未经临床前药理学评价的物质不能直接用于临床，这不但存在着该物质是否有效的问题，还涉及安全性、伦理道德与人权的问题。药效学实验也是新药的药理研究的一部分。药理学通过定向筛选、普遍筛选、高通量

2、筛选等药理筛选试验可以筛选出有效而毒性小的药物，供药效学比较研究；也可能意外的发现创新型药物、新的药物结构类型或新的作用机制。因此新药药效学评价一方面评选新药，另一方面是发现新药。1．药效学研究的内容：新药的药效学研究是研究药物的生化、生理效应及机制以及剂量和效应之间的关系，主要评价拟用于临床预防、诊断、治疗作用有关的新药的药理作用的观测和作用机理的探讨。2．药效学研究的目的药效学研究的目的：①确定新药预期用于临床防、诊、治目的药效②确定新药的作用强度③阐明新药的作用部位和机制④发现预期用于临床以外的广泛药理作用。从而为新药临床试用时选择合适的适应

3、症和治疗人群以及有效安全剂量和给药途径，为新药申报提供可靠的试验依据及促进新药的开发。3．药效学评价实验设计药效研究的基本要求如下：方法应有两种以上，其中必须有整体实验或动物模型实验，所用方法和模型要能反应药理作用的本质指标应能反映主要药效作用的药理本质，应明确、客观、可定量剂量设计能反应量效关系，尽量求出ED50或有效剂量范围实验应用不同形式的对照（如溶剂对照、阳性药对照）给药途径应与临床用药途径一致。实验设计要求如下：实验设计原则：重复、随机、对照试验方法和实验动物选择体外试验：方法简便，敏感性高，比体内法用药量少，结果判断更直接，尤其适用于大

4、样本筛选，可初步确定被研究对象能否产生某方面的药理作用；但缺乏对机体整体性的调节，也往往不能反映药物代谢物可能产生的作用。体内试验：反映的药效结果可靠性大，与临床实际治疗应用比较相近。药物体内试验结果往往是其药效评价的主要指标。在动物体内试验中，动物选择是否得当，直接关系着实验的成功和质量高低。4．药效学评价分析药效学评价分析是通过药效试验，应用有关指标对药物的科学评价。通过评价证明某一药物具有何种药效作用，作用强度如何，是否比标准药物作用强，强多少倍；作用是否持续，强度变化是否随时间变化，剂量变化是否有明显的规律；有什么特点；受什么因素的影响。药

5、效评价的定量分析方法：量-效关系分析时-效关系分析构-效关系分析时-量关系分析药-靶关系分析5．新药作用机制的研究药物作用机制的研究不但有助于阐明药物治疗作用和不良反应的本质，同时对于提高疗效，设计新药，了解生命现象具有重要意义。虽然各国新药审批的规定对药理作用机制的研究都提得比较笼统，但是如果作用机制不清楚，仅仅一个新药疗效好，毒性小就可以临床应用，对新药研发可能是一大不足。当发现新药作用于新作用机制时一方面，尽快开展全面的药效学，安全性和临床评价以期早日成功另一方面，发现此新作用机制的苗头时，应该尽早收集类似化合物进行综合评选，以获得更优的候选

6、化合物。甚至可能从以淘汰的候选药物中发现其新的疗效。二、临床前安全性评价安全性研究始终贯穿于新药开发的全过程，而一般把临床安全性研究纳入新药临床研究及药物不良反应监测的范畴，就非临床研究项目时间花费而言，急性毒性、长期毒性、生殖毒性、致突变试验、致癌试验等安全性评价研究约占整个临床前研究时间的90%。临床前安全性评价的质量主要就是看是否认真实施非临床实验研究规范(GoodlaboratoryPracticeforNon-clinicalLaboratoryStudies，简称GLP)为从源头上提高药物研究水平，保证药物研究质量，我国国家食品药品监督

7、管理局规定，自2007年１月１日起，新药临床前安全性评价研究必须在经过《药物非临床研究质量管理规范（GLP）》认证的实验室进行。否则，其药品注册申请将不予受理。（一）新药临床前安全性评价的目的预测临床用药的安全性，为临床研究提供可靠的参考。确定新药毒性的强弱，找出毒性反应及毒性反应的剂量，为临床安全监测、可能发生的毒副反应及预防和解救措施提供依据确定新药安全剂量的范围，阐明在多大剂量范围有效且不产生毒副作用寻找毒性的靶器官，损伤的性质、程度及可逆性（二）新药临床前安全性评价的内容1．一般毒理学试验全身性用药毒性试验单次给药毒性试验多次给药毒性试验(

8、亦称长期毒性试验)局部用药毒性试验过敏性试验2.新药特殊毒性试验遗传毒理学试验生殖毒性试验致癌试验三、临床前药学研究药学评