2015年肾癌治疗指南

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1、一线治疗过去，转移性肾癌的治疗限于细胞因子治疗或新药临床试验。在过去15年间，有多个针对转移、复发或无法切除的透明细胞癌患者的IL-2与干扰素不同剂量不同形式的联合的临床试验。这些研究显示高剂量IL-2的有效率高于低剂量。高剂量IL-2对于部分患者可以获得较高的有效率，包括能获得完全缓解。这也是唯一报道能够获得持续缓解的药物。因此，行为状况好（KPS>80），特别是瘤负荷小或主要是肺转移的患者，可以采用高剂量IL-2治疗。入组临床试验，与接受高剂量IL-2治疗对于某些患者推荐为2A证据。尽管过去15年间，细胞因子一度是晚期肾癌的标准治疗，但如

2、今靶向治疗已成为了主要的一、二线治疗。美国食品药品管理局（FDA）已审批了五种治疗转移性RCC的靶向药物：舒尼替尼、索拉芬尼、CCI-779、依维莫司、贝伐单抗联合干扰素。危险分层对于治疗的选择是重要的，MSKCC（MemorialSloan-KetteringCancerCenterCriteria）危险因素评分是最常用的预后分层模型。这些危险因素包括：高LDH（超过1.5倍正常值）、高血钙（纠正钙>10mg/dL或2.5mmol/L）、贫血、诊断到全身治疗的时间小于1年及KPS评分<80分。无上述危险因素的患者预后好，1-2项为中等，≥3

3、个为预后差。透明细胞为主型舒尼替尼是多靶点激酶抑制剂，抑制靶点有PDGFRα，PDGFRβ，VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，c-KIT，Flt3，CSF-1R和RET。临床前资料已显示舒尼替尼及抑制血管生成和细胞增殖。一项多国多中心的III期临床试验证实了舒尼替尼一线治疗转移性肾癌的疗效。该试验入组750例转移性透明细胞癌患者（既往未接受过全身治疗，体能状况好，有可测量病灶），随机接受舒尼替尼或α干扰素（各375例）。第一研究终点为PFS，第二研究终点为有效率，OS和安全性。多因素分析为LDH，ECOG评分（0或1），和原发灶是否手

4、术。两组患者中位年龄均为60岁，90%接受了原发灶手术切除，约90%患者MSKCC评价为“中或好”。结果舒尼替尼组的干扰素组的中位PFS分别为11月vs5月，客观有效率分别为31%vs6%。严重的副反应（3-4度）可以接受，中性粒细胞减少（12%），血细胞减少（8%），高淀粉酶血症（5%），腹泻（5%），手足综合症（5%），和高血压（8%），值得注意的是舒尼替尼组的乏力明显高于干扰素组（12%vs7%）。最新数据显示舒尼替尼一线治疗获得生存优势，舒尼替尼明显延长了OS（26.4月vs21.81月）。因此基于上述疗效与安全性，舒尼替尼被推荐为1

5、类证据一线治疗复发或无法切除的IV期肾癌（透明细胞为主型），对于非透明细胞为主型择为2A类证据。近来扩大临床试验的亚组分析显示舒尼替尼治疗脑转移、非透明细胞类型、预后差的肾癌安全有效。索拉芬尼也是一种小分子的多靶点抑制剂，一方面通过Raf/Mek/Erk抑制肿瘤生长，另一方面还抑制VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3，PDGFRβ，Flt3和c-kit。一项II期临床研究评价了索拉芬尼与干扰素比较作为一线治疗转移性肾癌（透明细胞为主型）的疗效。189例患者随机接受索拉芬尼400mgbid或干扰素，进展的患者或者索拉芬尼加量至600m

6、gbid，或者转换成索拉芬尼400mgbid（干扰素组）。主要观察终点为PFS。干扰素组92例患者中90例接受治疗，56例进展，其中50例转换口服索拉芬尼。97例患者接受索拉芬尼治疗，结果显示中位PFS为5.7月（400mgbid），干扰素组5.6月。两组副反应相似，索拉芬尼组皮肤反应（皮疹和手足综合症）和腹泻高，干扰素组流感样症状高。干扰素组转换入索拉芬尼治疗组的中位PFS为5.3月。索拉芬尼加量至600mgbid的40例患者中位PFS为3.6月，副反应可耐受。索拉芬尼加量是否获益需更大规模临床试验证实。因此，根据NCCN肾癌委员会，索拉芬

7、尼作为一线治疗推荐用于特定透明细胞为主型与非透明细胞为主型转移性肾癌，其证据水平为2A。CCI-779（Temsirolimus：mTOR激酶抑制剂），2007年5月30日被FDA批准为治疗晚期肾癌。mTOR通过下调或上调多种蛋白（包括HIF-1）调节营养吸收，细胞生长和血管生成。NCCN推荐CCI-779一线治疗复发或无法切除的IV期肾癌（透明细胞为主和非透明细胞为主型）。一项多中心随机III期临床试验已证实了CCI-779的疗效和安全性，共入组了620例有≥3个预后不良因素的IV期初治患者，分为单药25mg每周治疗组（n=209）、干扰素

8、-α3MIUihtiw治疗组（最大剂量至18MIU，n=207）、Temsirolimus15mg每周联合干扰素-α6MIUtiw（n=210）三组，患者根据手术史