周宗灿—保健食品毒理学安全性评价

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1、保健食品毒理学安全性评价北京大学医学部周宗灿反应停thalidomide安全性安全性是首先关注的问题（审批制）保健食品（审批制）：非自愿风险药品：自愿风险有效性一。毒理学基础毒理学（toxicology）从生物医学角度研究化学物质对生物机体的损害作用及其机制的科学。任何一种化学物在一定条件下都可能是对机体产生任有害作用。毒理学描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学（法规毒理学）毒作用谱：系统毒性；致突变；致畸；致癌剂量轴低30100高┼————┼——┼——┼————————┼——┼——┼———————————┼──┼─人NOEL阈LOELNOAEL阈LOAELMTDLD50└──

2、──┘└────┘└───┘功能长期毒性急期毒性100┫%┫**┫○┫┫50┫┫┫*┫○┫○┗┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳┳153060NOAELLOAELmg/kg阈毒作用剂量—反应关系描述毒理学试验的基本原则○化学物在实验动物产生的作用，可以外推于人。○实验动物必须暴露于高剂量，这是发现对人潜在危害的必需的和可靠的方法。○成年的健康（雄性和雌性未孕）实验动物和人可能的暴露途径是基本的选择。检测和评价人拟用剂量100倍↓↓药物A┕──────────────┘30倍毒性作用↓↓药物B┕────┘∴毒性B>A无毒性毒性作用安全性A>B作用毒性评价试验的基本目的○受试物毒作用的

3、表现和性质○剂量-反应(效应)研究○确定毒作用的靶器官○确定损害的可逆性实验动物物种选择○对受试物在代谢、生化和毒理学特征与人最接近的物种；○选择自然寿命不太长的物种；○易于饲养和实验操作的物种；○经济并易于获得的物种。常规选择物种的方式是利用两个物种，一种是啮齿类，另一种是非啮齿类。系统毒性研究最常用的啮齿类是大鼠和小鼠，非啮齿类是狗。物种选择○急性毒性试验常用大鼠、小鼠、狗○亚慢性、慢性毒性试验常用大鼠、狗○皮肤刺激试验和致敏试验常用豚鼠○皮肤刺激试验和眼刺激试验常用兔○遗传毒理学试验多用小鼠○致畸试验常用大鼠、小鼠和兔○致癌试验常用大鼠和小鼠○迟发性神经毒性试验常用母鸡

4、染毒途径毒理学试验中染毒途径的选择，应尽可能模拟人在接触该受试物的方式。最常用的染毒途径为经口、经呼吸道、经皮途径。溶剂和赋型剂染毒前根据染毒途径的不同，应将受试物制备成一定的剂型。常用的是制备成水溶液、油溶液或混悬液。对溶剂和助溶剂的要求是：①所用的溶剂或助溶剂应该是无毒或实际无毒②与受试物不起反应，受试物在溶液中应稳定；③与受试物的毒动学和毒效学无显著影响；④无特殊刺激性或气味。溶剂和赋型剂对水溶性受试物，体内试验首选的溶剂为水（经口染毒）和等渗盐水（胃肠道外染毒）。水不溶性受试物应溶于或悬浮于适当的有机溶剂中。混悬液最常用的赋形剂为0.5%羧甲基纤维素钠或10%阿拉伯树

5、胶。受试物溶液应新鲜配制，除非已证明贮存稳定。美国药剂协会（1986）推荐的常用溶剂和赋型剂1。丙酮（Acetone）；2．羧甲基纤维素（Carboxylmethylcellulose，CMC）；3．玉米油（Cornoil）；4．二甲基甲酰胺（N,N-dimethylformamide,DMFO）；5．二甲基亚砜（Dimethylsulfoxide,DMSO）；6．乙醇（Ethanol）7．（Glycerol）甘油；；8．阿拉伯胶（GumArabic）；9．乳糖（Lactose）；10．甲基纤维素（Methylcellulose）11．甲基乙基酮，丁酮（Methylethyl

6、ketone，MEK）；12．凡士林油（Mineraloil；liquidpetrolatum）；13．橄榄油（Oliveoil）；14．花生油（peanutoil/Arachisoil）15．凡士林（Petrolatum/Vaseline/petroleumJelly）；16．聚乙二醇-400（PolyethyleneGlycol-400，PEG400）；17．生理盐水（Saline）；18．吐温80（Tween80）；19．水（Water）（黄色示可用于经口）一般推荐的染毒最大容积（1）经口20ml/kg（对空腹动物）；（2）经皮2ml/kg（根据体表面积计算，限于染毒的

7、准确性）；（3）静脉1ml/kg（5分钟以上）；（4）肌肉注射0.5ml/kg（一个部位）；（5）每眼0.01ml；（6）直肠0.5ml/kg；（7）阴道：大鼠0.2ml,兔1ml；（8）吸入2mg/L；（9）鼻：猴或犬每鼻孔0.1ml。安全系数·不确定系数不确定系数100倍物种间差异10倍个体间差异10倍毒效学毒动学毒效学毒动学100.4100.6100.5100.5(2.5)(4.0)(3.2)(3.2)二。保健食品安全性毒理学评价规范（2003）保健食品安全性毒理学评价规范（2003）食品卫生