病毒学7病毒感染与细胞凋亡

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1、病毒感染与细胞凋亡微生物教研组郑方亮细胞凋亡的含义多细胞生物的一种生理性细胞死亡的过程；凋亡过程中，细胞的形态变化是特有的；凋亡过程中需要基因表达和蛋白质合成，特别是酶的合成。概念：是由一系列基因控制并受复杂信号调节的细胞自然死亡的现象。细胞凋亡和细胞程序性死亡从严格的词学意义上来说，细胞程序性死亡与细胞凋亡是有很大区别的。细胞程序性死亡的概念是个功能性概念，描述在一个多细胞生物体中某些细胞死亡是个体发育中的一个预定的，并受到严格程序控制的正常组成部分。细胞凋亡则是一个形态学的概念，描述一件有着一整套形态学特征的与坏死完全不同的细胞死亡形式。一般认为凋亡和程序性死亡两个概念

2、可以交互使用，具有同等意义。凋亡形态特征Apoptosis“叶子凋落”左，正常胸腺细胞；右，凋亡胸腺细胞凋亡形态特征坏死细胞凋亡受累范围多为连续的大片细胞多为单个细胞细胞膜完整性受到破坏仍保持完整性细胞体积增大、细胞肿胀减小、固缩→固缩性坏死核染色质散在的小集聚，呈絮状积聚在核膜下，呈半月状细胞器肿胀，尤以内质网明显崩解仍保持完整，未崩解溶酶体破坏，酶外溢保持完整，酶不外溢后期细胞破裂、溶解、残屑被巨噬细胞吞噬细胞胞浆裂解成许多碎片（凋亡小体），被邻近细胞或巨噬细胞吞噬炎症反应引起周围组织炎症反应不引起周围组织炎症反应分子生物学机制细胞程序性死亡是细胞之间信号传导的结果之一

3、。环境和发育的刺激通过配体和受体之间的相互作用传递到胞内，即配体携带的信号通过与穿膜细胞受体胞外区域的结合反应到受体的胞内区域，完成信号由胞外到胞质的传递，然后开始胞内一系列蛋白质与蛋白质之间的复杂作用，最后导致凋亡的发生。凋亡的过程信号传递阶段死亡信号的探测胞外信号（配体与受体的特异结合）胞内信号（毒素、射线引起的损伤或病毒感染）下游死亡机制的传递效应阶段Caspase的激活最终造成细胞死亡。凋亡信号转导系统特点①多样性：不同种类的细胞系统不同②偶联性：与增殖分化的信号系统交叉偶联③同一性：多因素，共用同一系统触发④多途性：同一诱导因素启动多条信号转导途径凋亡的激活途径F

4、as介导的细胞凋亡线粒体参与的细胞凋亡Fas介导的细胞凋亡富含半胱氨酸死亡结构域deatheffectordomain线粒体参与的细胞凋亡BIDCaspase可激活名叫CAD（caspase-activatedDnase）的核酸酶，CAD能在核小体的连接区将其切断，形成约为200bp整数倍的核酸片段。正常情况下CAD存在于胞质中，并且与抑制因子ICAD/DFF-45蛋白结合，不能进入细胞核。Caspase活化后可以降解ICAD/DFF-45，释放出CAD，使它进入细胞核降解DNA。Caspase可直接破坏细胞结构，如裂解核纤层，核纤层（Lamina）是由核纤层蛋白通过聚合作

5、用而连成头尾相接的多聚体，由此形成核膜的骨架结构，使染色质（chromatin）得以形成并进行正常的排列。在细胞发生凋亡时，核纤层蛋白作为底物被Caspase在一个近中部的固定部位所裂解，从而使核纤层蛋白崩解，导致细胞染色质的固缩。Caspase可作用于几种与细胞骨架调节有关的酶或蛋白，改变细胞结构。除此之外，Caspase还能灭活或下调与DNA修复有关的酶、mRNA剪切蛋白和DNA交联蛋白。效应阶段吞噬凋亡相关的基因和蛋白细胞凋亡的调控涉及许多基因，包括一些与细胞增殖有关的原癌基因和抑癌基因。其中研究较多的有ICE、Apaf-1、Bcl-2、Fas/APO-1、c-myc

6、、p53、ATM等。Caspase家族Caspase属于半胱氨酸蛋白酶，这些蛋白酶是引起细胞凋亡的关键酶，一旦被信号途径激活，能将细胞内的蛋白质降解，使细胞不可逆的走向死亡。它们均有以下特点：①活性中心富含半胱氨酸；②对底物天冬氨酸部位有特异水解作用，所以命名为caspase（cysteine-containingaspartate-spicificprotease），方便起见本文称之为凋亡酶；③都是由两大、两小亚基组成的异四聚体，大、小亚基由同一基因编码，前体被切割后产生两个活性亚基。分为两类：一类为执行者（executioner或effector），如caspase-3

7、、6、7，它们可直接降解胞内的结构蛋白和功能蛋白，引起凋亡，但不能通过自催化（autocatalytic）或自剪接的方式激活；另一类为启动者（initiator），如caspase-8、9，收到信号后，能通过自剪接而激活，然后引起caspase级联反应，如caspase-8可依次激活caspase-3、6、7Apaf-1Apaf-1被称为凋亡酶激活因子-1（apoptoticproteaseactivatingfactor-1），在线粒体参与的凋亡途径中具有重要作用，该基因敲除后，小鼠神经细胞过多，脑畸形发育。Ap