《诺氟沙星的合成》PPT课件

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1、诺氟沙星的合成概述诺氟沙星（Norfloxacin,氟呱酸），化学名1-乙基-6氟-4氧代-1，4-二氢-7-（1-呱嗪基）-3-奎琳羧酸。广谱抗生素。本品为喹诺酮类抗生素，对革兰氏诺氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦；在空气中能吸收水分，遇光色渐变深。本品在二甲基甲酰胺中略溶，在水或乙醇中极微溶解，在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。本品的熔点为218~224℃别名力醇罗片；淋克小星；诺氟沙星;力醇罗；氟呱酸;淋沙星；淋克星;1-乙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-7-（1-呱嗪基）-3-喹啉羧酸。药物不良反应胃肠道反应较为常见，可表现为腹部不适或疼痛、

2、腹泻、恶心或呕吐。中枢神经系统反应可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。过敏反应皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多性红斑及血管神经水肿。少数患者有光敏反应。偶可发生:①癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意识障碍、幻觉、震颤。②血尿、发热、皮疹等间质性肾炎表现。③静脉炎④结晶尿，多见于高剂量应用时。⑤关节疼痛少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增高及周围血象白细胞降低，多属轻度，并呈一过性。合成路线及其选择从诺氟沙星的结构看，合成路线有两大类型：⑴.先合成喹诺酮酸再引入乙基和哌嗪基的路线⑵.先引入乙基，其次环合成喹诺酮酸，在引入哌嗪的合成路线一、先合成喹诺酮酸再引入哌嗪基的路线①

3、.3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧亚甲基丙二酸二乙酯(EMME)缩合反应，环合反应合成喹诺酮酸酯，在氮原子上引入乙基，再由哌嗪取代氯原子。优点：原料易得，收率较高，成本较低。是我国目前采用的主要方法缺点：环合反应温度高，哌嗪缩合收率较低，生成氯哌酸副产物，EMME制备条件苛刻②.3-氯-4-氟苯胺与原甲酸三乙酯反应。优点：避免了使用EMME缺点：有一些副产物，用于合成喹诺酮酸酯收率较低，质量较差。而且环合时需要250~260℃的高温，能耗较大3·由7-氟-8-氯-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉甲氰经乙基化，哌嗪取代，再在酸性条件下水解得到诺氟沙星。缺点：原料难得，收率不高

4、，现在基本不用。二·先引入乙基，其次环合成喹诺酮酸，在引入哌嗪的合成路线以3-氟-4-氯苯甲酸为原料，经氯化、缩合、胺化、环合成1-乙基喹诺酮酯，再水解和引入哌嗪缺点：原料昂贵，环合时要用到危险的氢化钠，收率不高此外，我们还收集了一些先引入哌嗪环的合成路线，但一般收率较低。经过综合比较，我们觉得路线一中以3-氯-4氟苯胺的方法最佳.基本路线如图：该合成路线主要可以分为：环合、乙基化、哌嗪取代，接下来我将具体大家讲解该合成路线。一、环合Ⅰ.反应原理反应机理：3-氯-4-氟苯胺与EMME反应时，先是EMME的双键打开，胺基N原子与乙氧基相连的C原子成键，另一个C原子由于C

5、=C断裂产生未成键的空余电子就与之争夺乙氧基，造成原乙氧基的C原子出现未成键电子，在高温条件下不稳定，就与相邻的碳原子商量脱醇形成双键Ⅱ.工艺过程把3-氯-4-氟苯胺和EMME投入反应釜，打开搅拌机，加热至130℃～140℃，保温1.5小时，同时蒸出乙醇，至蒸出乙醇量约为理论量时，反应结束。Ⅲ.工艺流程图EMME3-氯-4-氟苯胺3-氯-4-氟苯胺亚甲基丙二酸二乙酯蒸出乙醇反应Ⅳ.注意事项：1.反应釜要洗净烘干（因为EMME遇水易分解，会影响产品的质量及收率）2.第二步反应原理：3.反应机理：3-氯-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯，在环合剂的作用下，苯胺邻位C原子与羰

6、基加成，造成空间结构的不稳定性，在高温下发生消除，脱去乙醇。环合+C2H5OH4.配料比：3-氯-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯：环合剂=1mol：1kg工艺过程：在反应釜中，加入配量环合剂到200℃～220℃，再加入3-氯-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯，搅拌加热到250℃～260℃，同时蒸出乙醇，约1小时，反应结束。Ⅲ.工艺流程图：（环合反应结束，冷却至40℃～50℃或室温，再离心分离，然后用丙酮洗去环合剂、离心分离，得到浅褐色晶体。）Ⅳ.注意事项：1、反应稳定控制在250℃～260℃，温度过高易碳化。2、升温要快，否则收率会降低。3-氯-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸

7、二乙酯环合剂环合蒸出乙醇冷却抽滤丙酮泡洗甩干二、引乙基Ⅰ.反应原理:Ⅱ.反应机理：由于（6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯）有酮式与烯醇式，两种互变异构，根据酸性条件有利于酮式生成的原理，在反应中加入K2CO3，，营造一种酸性环境，溴乙烷加进来，其实质是发生一个烷基化反应。Ⅲ.工艺过程:配料比（质量比）：反应物：溴乙烷：无水K2CO3：DMF=1：1.6：1.3：8K2CO3C2H5Br在干燥的反应釜中，抽入DMF，开搅拌，加反应物、无水K2CO3，开蒸汽加热至内温110℃，保温45min，冷却至80℃，滴入溴乙烷约3h左右，然后