《型糖尿病病因学》PPT课件

《《型糖尿病病因学》PPT课件》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在教育资源-天天文库。

1、2型糖尿病的发病机理从2型糖尿病研究中所得到的结论2型糖尿病的发生过程中，遗传因素发挥了非常重要地作用。2型糖尿病是一个多因素的疾病，所伴随的遗传成分不仅是多基因的，同时也是异质性的；而其所伴随的非遗传成分的特点是，能量摄入与消耗之间的失平衡，以及吸烟、应激等因素2型糖尿病胰岛素抵抗的组成一个遗传(基因)成分以及一个继发的可逆性的成分2型糖尿病的遗传成分家族发病倾向在同卵双生的双胞胎中，2型糖尿病有较高的一同发病性在年龄大于60岁的Caucasians白人人群中，2型糖尿病的患病率大约为10%2型糖尿病或者异常的葡萄糖耐

2、量发生率在同胞兄弟姐妹中~38%在2型糖尿病患者的子女中~33%在年龄大于60岁的纯种Nauruans人中，2型糖尿病的患病率大约为83%在混血儿中则大约为17%2型糖尿病遗传基础的可能模式环境环境环境主要基因多基因混和模式胰岛素抵抗的继发性可逆性成分与以下因素相关男性样肥胖(苹果样体形)葡萄糖毒性作用脂肪毒性作用饱和脂肪酸的高摄入缺少体育运动吸烟2型糖尿病遗传及环境异质性的主要决定因素胰岛素分泌缺陷2型糖尿病胰岛素作用缺陷遗传影响-细胞数量、发生功能、免疫原性的基因及其它基因遗传肥胖基因,胰岛素作用的基因及其它基因环

3、境母亲及胎儿的因素,胰腺炎,“毒素”及其它环境食物摄入过量、缺少运动、年龄、妊娠母亲及胎儿的因素及其它根据主要的遗传学特征，2型糖尿病的分类胰岛素抵抗胰岛素缺陷肥胖宫内生长迟缓胰岛素抵抗胰岛素缺陷肥胖宫内生长迟缓2型糖尿病2型糖尿病的单基因亚组2型糖尿病的寡/多基因亚组0304560以下情况的基因易感性胰岛素抵抗胰岛素缺陷肥胖宫内生长迟缓正常葡萄糖耐量葡萄糖耐量低减未诊断的2型糖尿病2型糖尿病30-50%的患者在诊断时已发生晚期糖尿病并发症环境因素后天获得性的肥胖久坐的生活方式吸烟外源性的毒素2型糖尿病自然病程的模式图年

4、龄(岁)诊断对发现糖尿病易感性基因的展望了解基本的生理性缺陷分子水平的研究病理生理的研究新药的开发发现那些容易发生微血管及大血管并发症的高危险患者早期诊断预防性治疗基因治疗2型糖尿病基因研究所面临的问题由于以下因素导致的疾病异质性1)基因(等位基因及非等位基因)2)基因与环境因素的交互作用复杂的病理生理较晚的发病引起患者较早的死亡诊断较为困难2型糖尿病具体的遗传学研究基因连锁性研究的方法大样本家族受累的兄弟姐妹定量的特性候选基因的方法各种RNA/蛋白质的表达动物模型人类基因组46条染色体-22对常染色体-1对性染色体人类

5、基因组的总长度-在单倍体基因组中有3x109碱基对(自然状态下)-3.000cM(基因)*-1cM~1Mb*在基因图谱上，显示1%重组的两个位置被定义为相距1centimorgan(cM)糖尿病的基因未知的2型糖尿病基因(~70%)未知的1型糖尿病基因(~15%)未知的LADA基因(~10%)MODY(~4%)胰岛素受体基因(<1%)MIDD(<1%)Wolfram(<1%)位点克隆家系研究染色体间隔大的插入克隆候选基因致病突变基因序列转录图谱自然图谱遗传图谱连锁分析年轻成年发病的糖尿病MODY单基因类型的2型糖尿病常染

6、色体显性遗传在较年轻的时候发生2型糖尿病胰岛素分泌缺陷为主要的表型特征由于不同基因的突变，产生不同的亚型MODY亚型MODY1:肝细胞核因子-4aMODY2:葡萄糖激酶MODY3:肝细胞核因子-1aMODY4:胰岛素促进子因子-1MODY5:肝细胞核因子-1bMODY6?:NeuroD?基因调控HNF-6目标基因：PFK-2,GCKHNF-4aHNF-3bHNF-1a目标基因:胰岛素,GLUT2,GCK,PEPCK,PFK-2,L-PKIPF-1不同类型MODY的临床特点MODY1MODY2MODY3MODY4MODY5

7、HNF-4a葡萄糖激酶HNF-1aIPF-1HNF-1b空腹高血糖0-0-0-餐后高血糖-0--诊断时最小年龄7-9岁1岁5岁需要胰岛素治疗的患者百分数30%2%30%晚期糖尿病并发症常见少见常见病理生理细胞细胞细胞MODY的患病率5%10-15%60-75%少见少见HNF-1a基因上发现的MODY突变二聚体化区域DNA结合区域超活化区域密码子1-31180-318547-628His143TyrAla559fsinsAIle128AsnPro447LeuPro379fsdelTArg271TrpAsn476Ser

8、-71instgggggtArg159GlnArg229ProGlu234XPro289ArgPro291fsdelA在2型糖尿病患者HNF-1a基因上发现的基因变异子二聚体化基因DNA结合区域超活化区域密码子1-31180-318547-628Ala98ValArg583GlnIle27LeuSer487AsnHN