地中海贫血诊断和治疗的进展

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1、地中海贫血诊断和治疗的进展中山大学附属第二医院儿科李文益发病率(含杂合子)：●全世界约1.5亿人携带血红蛋白病基因全国：异常血红蛋白0.33%α-地贫2.64%β-地贫0.66%广东：α-地贫7.3%(9.64%)β-地贫1.83～3.36%(3.54%)广西：α-地贫14.9%●继发性α-地贫遗传学·α珠蛋白基因簇位于16号染色体上·β珠蛋白基因簇位于11号染色体上IVSIIVSⅡ16号染色体5’3’13132991001415’3’ζФζФα1α2α1Kb0102030IVSⅠIVSⅡ11号染色体5’3’130311041051465’3’ψβ2εGγAγψβ1δβkb01020304

2、05060缺失型α-地贫◆全世界缺失型已达31种◆其中－α4.2(左侧缺失)和－α3.7(右侧缺失)缺失型是遍布全世界的类型，其余突变则随地理和人群分布的不同而异。◆在我国，除上述二种缺失外，尚有－SEA(缺失20kb)、THAI(缺失31kb)、FIL(缺失30～34kb)和－α2.7等。非缺失型α-地贫◆目前已报道42种◆包括启动子突变、剪接点突变、移码突变、无义突变、终止密码子突变、核苷酸信号位点改变等◆中国人非缺失型：HbCS终止密码子突变α2TAA→CAAHbQOα2CD125(Lcu→Pro)◆其他：HbDuan，Hbwestmead,HbHekinan,HbH-CD30,Hb

3、H-CD31,HbH-CD59获得性α-地中海贫血●继发于恶性血液病/MDS●机制：◆acquireddeletionofthe-globingeneclusterlimitedtotheneoplasticclone◆morecommonly,inactivatingsomaticmutationsofthetrans-actingchromatin-associatedfactorATRX,whichcausedramaticdown-regulationof-globingeneexpression.β-地贫◆以点突变为主，少数为缺失所致◆全世界报告突变类型>170，中国28种◆中国

4、常见类型：(9省区检测资料)CD41-42(41.6%)、IVS-Ⅱ-654(21.8%)CD17(18.0%)、TATA-nt-28(8.0%)CD71/72(+A)(3.9%)、TATA-29(1.2%)CD26(HbE)诊断※临床表现★β地贫：◆轻型常无临床症状或轻微贫血。◆重型患者在婴儿期出现慢性进行性贫血、轻度黄疸（间歇性）、肝脾肿大；常有发育不良和骨骼改变，出现地中海贫血面容。◆中间型多在幼儿期出现贫血，其症状比重型轻。★α地贫：◆静止型无临床症状，◆轻型常无临床症状或轻微贫血。◆中间型（HbH）多在幼儿期或以后出现贫血、黄疸、肝脾肿大；感染常使贫血加重甚至出现溶血危象。◆重型

5、多出现死胎或胎儿水肿综合征。※实验室检查★血象：贫血为小细胞低色素性，MCV＜80fl，MCH＜28pg，MCHC＜32%。网织红细胞正常或增高。外周血细胞涂片染色示红细胞大小不等，中央浅染色区扩大，出现异型、靶形、碎片红细胞和有核红细胞、点彩红细胞、嗜多染性红细胞、豪-周小体等。★地贫筛查：◆地贫5项：①溶血度（脆性），正常值：＞60%；②HbF；③Hb电泳：HbA2,HbH；④红细胞形态（参见上）；⑤ZPP，以排除缺铁性贫血◆地贫6项：：①溶血度（脆性）；②Hb电泳；③HbF；④HbA2；⑤MHb；⑥G6PD活性。※α-地贫的基因诊断★缺失型：◆Southern印迹杂交—限制性酶谱分析

6、法：主要用于较大片段缺失◆PCR法：▲跨越断裂点的PCR扩增法(gap-PCR)：可诊断、区分α地贫1纯合子和杂合子▲由gap-PCR衍生的多重PCR：一次PCR扩增能够明确缺失突变形成的各种α地贫基因型或临床类型。★非缺失型◆Southern印迹杂交诊断法◆PCR-酶解法：◆扩建酶切点法：◆PCR-ASO◆其他方法：聚合酶链反应结合单链构象多态性分析（PCR-SSCP）和变性梯度凝胶电泳（DGGE）也曾用于α地贫点突变的基因分析，一般多用于点突变的研究而不是基因诊断和产前诊断。※β-地中海贫血的基因诊断◆PCR结合ASO探针斑点杂交技术◆扩增不应突变系统法（ARMS法）◆DNA芯片技术（

7、DNAchip）◆反向点杂交（Reversedotblot,RDB）β-地贫的鉴别诊断与小细胞低色素性贫血的鉴别●缺铁性贫血●感染或炎症性贫血●肺含铁血黄素沉着症●铁粒幼红细胞性贫血●铅中毒●铜缺乏●先天性转铁蛋白缺乏症※缺铁性贫血●多于6月~2岁发病，无家族史●不当喂养史●无溶血证据，网织红N/↓●SI、TS、SF↓TIBC、FEP↑●骨髓内、外铁减少※慢性感染性贫血●有感染、炎症史及相应临床表现●贫血有时仅为小细胞性