第39章 氨基糖苷类与多粘菌素类抗生素

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1、第39章氨基糖苷类与多粘菌素类抗生素第一节氨基糖苷类氨基糖苷类抗生素的基本结构是由氨基环醇（苷元）与一个或多个氨基糖分子通过糖苷键与之连接，形成化学性质稳定的复合物。天然来源——链霉素、庆大霉素半合成品——阿米卡星、奈替米星一、氨基糖苷类抗生素的共同特点****（一）化学结构相似氨基糖+氨基环醇（苷元）氨基糖苷类作用于蛋白质，所以细菌胞壁越薄，越利于药物进入菌体，抗菌效果越好故氨基糖苷类对于G-菌效果要更好，这一点与β-内酰胺类正好相反化学性质很稳定，有机强碱，刺激性大（二）体内过程相似吸收：为有机强碱，口服难吸收（仅用于

2、肠道感染和肠道消毒）分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细胞外液在耳淋巴液和肾皮质中浓度高（故引起耳毒性和肾毒性）可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障消除：不被代谢，原形肾小球滤过排泄n高极性阳离子，水溶性好，性状稳定，药物解离度大，脂溶性小，胃肠吸收少（三）抗菌谱相似——窄谱1、G-菌：对G-杆菌有强大的杀灭作用，对G-球菌（胞壁较厚）效果差耐药金葡菌：有效链球菌：无效2、G+球菌：作用有限3、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星有效4、肠球菌、厌氧菌：无效（氨基糖苷类进入菌体要求主动吸收，需要消耗ATP供能，但是肠球菌和厌氧

3、菌产能少，无法进行主动吸收过程）（四）抗菌机理相似（五）耐药性相似（六）不良反应相似二、氨基糖苷类的抗菌作用n高效杀菌剂，静止期也有效，有浓度依赖性n对G+菌的抗菌作用有限n对各种需氧G-菌具有强大的抗菌活性，而对厌氧菌无效n链霉素、庆大霉素与青霉素或万古霉素等合用对链球菌、肠球菌有效。n金葡菌和表皮葡萄球菌易出现耐药n有抗菌后效应三、抗菌机理【蛋白质的合成过程】起始阶段：mRNA在细胞核合成过后通过核孔进入细胞质基质，与核糖体结合，携带甲硫氨酸的的tRNA、通过与碱基AUG的互补配对进入位点1进位：根据位点2上密码子引导

4、，相应的氨基酸的tRNA进入位点2，称为进位。转肽：转肽酶催化催化位点1上甲硫氨酸与位点2上tRNA携带的氨基酸发生脱水缩回，是位点2上tRNA链接一个二肽。移位：核糖体向后移动三个碱基的位置，原来位点2变成位点1，新的位点2空出来了，继续进行进位转肽和移位，不但重复这三步，每循环一次，多肽链上就多一个氨基酸，多肽链就延伸一点。直到位点2上的密码子是UAA、UAG、或UGA这三种终止密码子，因为没有对应的tRNA及氨基酸与终止密码子结合，多肽链的延伸到此为止。1、氨基糖苷类抗菌药通过膜孔蛋白主动转运进入胞质内（此过程为耗能

5、过程，可被2价阳离子、高渗、厌氧、缺氧环境阻断，故厌氧菌对于氨基糖苷类高度耐药），之后与核糖体结合，干扰细菌蛋白质合成。2、氨基糖苷类对于蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止）均有抑制作用：l起始阶段——抑制70S核糖体亚基始动复合物的形成l肽链延伸阶段——选择性地与30S亚基上靶蛋白结合，使mRNA上的密码错译，导致异常的、无功能的蛋白质合成l阻碍终止因子（R）与核蛋白体A位结合，使已合成的肽链不能释放，并阻止70S核蛋白体的解离，抑制蛋白质合成。3、氨基糖苷类使得细菌胞浆膜蛋白质合成也被抑制，使膜通透性增加，细胞内重要

6、的物质外漏，从而加速细菌死亡4、氨基糖苷类对于处于静止期的细菌也有杀灭作用四、细菌的耐药机制1、产生钝化酶：如磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶2、细胞膜通透性下降：如绿脓杆菌对链霉素的耐药3、修饰靶蛋白（P10蛋白）：如结核杆菌对链霉素的耐药4、缺乏主动转运功能：如厌氧菌对氨基糖苷类的耐药五、不良反应****1、耳毒性：损害第8对脑神经，包括：前庭神经损害：眩晕、头昏、恶心、呕吐；耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低、甚至永久性耳聋【预防】n询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力，n避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药

7、呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用，nH1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。2、肾毒性【表现】蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等【预防】避免与肾毒性的药物合用，如第一代头孢菌素、万古霉素、多粘菌素等3、肌毒性氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头【原因】可能是氨基苷类与Ca2+结合，或在突触前膜与Ca2+竞争钙结合部位，阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致【防治】避免与肌松药合用，一旦发生可采用新斯的明和钙剂抢救。4、变态反应（以链霉素多见）【表现】嗜酸性粒细胞、皮疹、药热、过敏性休克等【特点】过敏性休克发生率低，但死亡率高【防治

8、】n皮试n葡萄糖酸钙+肾上腺素六、主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用此二者属于天然药物，现在应用于人体已很少，多用于兽药1、链霉素——第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素2、庆大霉素——临床最常用的氨基糖苷类抗生素3、卡那霉素4、阿米卡星——抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效【其他】n妥布霉素——