吸入制剂的技术指导原则

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1、吸入制剂质量控制研究技术指导原则刘文静药剂学201502043吸入制剂质量控制研究技术指导原则一、概述二、吸入制剂的分类三、质量控制研究四、直接接触药品的容器系统的一般考虑吸入制剂系指通过特定的装置将药物以雾状形式传输至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂。概述优点：与普通口服制剂相比，吸入制剂的药物可直接达到吸收或作用部位吸收或作用快可避免肝脏首过效应减少用药剂量与注射制剂相比可提高患者依从性可减轻或避免部分药物不良反应。因而近年来越来越为药物研发者所关注。吸入制剂在制剂处方、给药装置、制剂工艺、质量研究、稳定性

2、研究等方面均有其特殊关注点，可对吸入制剂的质量可控性、安全性与有效性进行控制，质量控制研究部分是吸入制剂的临床前乃至临床研究重点之一。概述根据处方、制剂工艺的不同，吸入制剂表现出多种制剂形式，将吸入制剂分为气雾剂、喷雾剂和粉雾剂。吸入制剂的分类气雾剂系指将含药溶液、乳状液或混悬液与适宜的抛射剂共同分装于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物成雾状喷出，吸入后发挥局部或全身治疗作用。气雾剂一般由药物、辅料、耐压容器、定量阀门系统和喷射装置组成。喷雾剂系指含药溶液、乳状液或混悬液置于特制的装置，使用时借

3、助适当的雾化系统将内容物呈雾状释出，用于患者吸入的制剂。喷雾剂一般由药物、辅料、容器、雾化装置等组成。粉雾剂系指将微粉化的药物或/和载体以单剂量或多剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至呼吸道或肺部的制剂。区别气雾剂：借助抛射剂产生的压力喷雾剂：借助手动机械泵粉雾剂：借适宜装置由患者主动吸入丙酸氟替卡松吸入气雾剂(辅舒酮可预防性治疗哮喘，只能经口腔吸入。云南白药气雾剂，跌打损伤，外用。丙酸氟替卡松鼻喷雾剂本品用于预防和治疗季节性过敏性鼻炎(包括枯草热)和常年过敏性鼻炎。本品鼻腔喷入扎那米韦吸入粉雾

4、剂，主要治疗流感三、质量控制研究（一）吸入制剂质量控制的主要指标和参数在吸入制剂的处方工艺研究、质量研究和稳定性研究的全过程中都需结合上述四个方面进行具体研究。此外，各具体剂型还有一些个体化要求，如单剂量或多剂量的粉雾剂需考察含量均匀度和排空率。1、药物/雾滴的粒度和粒度分布。2、喷射模式。3、每揿（qin）主药含量/每喷主药含量/每吸主药含量。4、每瓶总揿次/每瓶总喷次/每瓶总吸次。三、质量控制研究（二）气雾剂（喷雾剂、粉雾剂）1、处方基本组成2、处方工艺研究3、质量研究和质量标准4、稳定性研究1、处方基本组成气雾剂按

5、照处方组成可分为：溶液型、乳剂型和混悬型气雾剂。根据处方中辅料的不同，大致可分为四种1）药物、抛射剂系统；2）药物、助溶剂、抛射剂系统；3）药物、表面活性剂、抛射剂系统；4）药物、表面活性剂、助溶剂、抛射剂系统。（二）气雾剂、喷雾剂、粉雾剂喷雾剂按照处方组成可分为：溶液型、乳剂型和混悬型。喷雾剂的处方组成与气雾剂比较，除没有抛射剂外，其它组成基本一致。喷雾剂一般由药物、溶剂、助溶剂、表面活性剂组成，有时根据药物理化性质的不同加入稳定剂。粉雾剂按照处方组成可分为单剂量型（胶囊型和泡囊型）和多剂量型（储库型）两种。根据药物与

6、辅料的组成，粉雾剂的处方一般可分为：1）仅含微粉化药物的粉雾剂；2）药物加适量的辅料的粉雾剂，如润滑剂和助流剂，以改善粉末之间的流动性；3）一定比例的药物和载体均匀混合体；4）药物、适当的润滑剂、助流剂以及抗静电剂和载体的均匀混合体。（二）气雾剂2、处方工艺研究气雾剂处方工艺研究包括对原料药和辅料的考察、处方的设计和优化、工艺过程中各主要环节对产品质量的影响等研究工作。处方工艺研究与气雾剂的质量研究、稳定性乃至安全性和有效性密切相关，是制剂质量研究的基础。2.1原料药原料药影响气雾剂的理化性质主要有pH值、pKa值、密度

7、、粒度分布、粉末表面特征、粉末形状、晶型、水分、溶解度、溶剂化/或水合状态等。对于混悬型气雾剂，可能因药物在粉碎或贮藏条件下发生转晶或粒径发生变化而影响疗效。此外，也应考察原料药的残留溶剂、杂质限度等。2.2辅料气雾剂中添加的辅料均应对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无毒性，辅料的选择以及具体用量应在处方筛选以及优化过程中确定，但以尽量少加为宜。辅料：抛射剂、助溶剂、表面活性剂2.2.1抛射剂（气雾剂中的驱动力）常用的抛射剂有氢氟烷烃类（HFA）如四氟乙烷（HFA134a）和七氟丙烷（HFA227）在处方中常见一种或几种抛射剂

8、联合使用，以达到理想的抛射动力和稳定性。原来尚有氯氟烷烃类（CFC氟里昂）抛射剂，但由于其对臭氧层的破坏和对环境的影响，已被对环境破坏作用小的氢氟烷烃所取代。2.2.2其它辅料气雾剂根据处方的需要，通常还添加助溶剂、表面活性剂等其他辅料。如处方中加入过量的吐温80可能会使整个体系的粘度增加，在药物喷射过程中可能由于粘