作用于内脏系统药物

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1、第三十五章肾上腺皮质激素类药物AdrenalSteroids,andPharmacologyoftheAdrenalCortex化学结构及构效关系基本结构：甾核活性必需化学结构与构效关系HOHOHOHOHOOHOHOHOHOHOHOOOFFFFOHCH3第一节糖皮质激素体内过程吸收：口服、注射、经皮吸收分布：前药可的松泼尼松80%皮质激素运载蛋白(CBG)10%白蛋白10%游离型90%结合型排泄：肾脏肝活性氢化可的松泼尼松龙代谢：肝脏类别药物糖代谢(比值)水盐代谢抗炎作用等效剂量半衰期(min)半效期

2、(h)短效氢化可的松1.01.01.020mg908～12可的松0.80.80.825mg908～12中效泼尼松3.50.63.55mg>20012～36泼尼松龙4.00.64.05mg>20012～36甲泼尼龙5.00.55.04mg>20012～36曲安西龙5.005.04mg>20012～36长效地塞米松300300.75mg>30036～54倍他米松30～35025～350.60mg>30036～54外用氟氢可的松12氟轻松40常用糖皮质激素类药物的比较药理作用及作用机制生理效应允许作用药理效应剂量糖皮质激素

3、的生理效应影响物质代谢1.糖代谢2.蛋白质代谢3.脂肪代谢4.核酸代谢4.水电解质代谢1.糖代谢：正常量：过量：机制：糖原↑，血糖↑诱发或加重糖尿病⑴促进糖原异生⑵减慢葡萄糖分解，增加血糖的来源⑶减少机体组织对葡萄糖的利用糖异生酶合成正常量：促进蛋白质分解→尿氮↑→负氮平衡大剂量：抑制蛋白质合成→肌肉萎缩、骨质疏松、皮肤变薄、淋巴组织萎缩及伤口愈合不良等。蛋白质代谢蛋白质严重损失患者（肾病、蛋白质代谢疾病）糖皮质激素+蛋白质同化类激素核酸代谢诱导特殊mRNA合成→抑制细胞膜转运功能的蛋白质↑→能源物质摄取↓→合成代谢

4、↓促进多种RNA表达→酶合成↑→分解代谢↑、合成代谢↑短期：±长期大剂量脂肪重分布“向心性肥胖”“满月脸，水牛背”脂肪代谢正常量：保钠排钾，较弱肾小球过滤率↑和拮抗抗利尿激素作用利尿长期量：骨质脱钙①减少小肠对钙的吸收②抑制肾小管对钙的重吸收水电解质代谢小结糖皮质激素的生理作用影响物质代谢糖血糖及糖原↑。蛋白质分解↑，大剂量合成↓。脂质脂肪重分布向心性肥胖水、电解质保钠排钾，利尿，降钙。通过影响核酸代谢来实现药理作用及作用机制生理效应允许作用药理效应剂量允许作用糖皮质激素→↑CA作用↑胰高血糖素作用血糖时间胰高血糖素

5、+肾上腺素+糖皮质激素胰高血糖素+肾上腺素肾上腺素胰高血糖素糖皮质激素图糖皮质激素对胰高血糖素、肾上腺素升高血糖作用的影响药理作用及作用机制生理效应允许作用药理效应剂量药理作用3.抗炎作用4.免疫抑制与抗过敏作用5.抗休克作用6.其他药理作用3.抗炎作用特点：⑴强大⑵各种原因所致的炎症有效；⑶对炎症各期均有作用。④降低机体防御功能、影响创面愈合糖皮质激素对炎症早期的作用感染扩散降低机体防御功能炎症后期糖皮质激素对炎症后期的作用组织增生粘连、瘢痕糖皮质激素抑制增生粘连、瘢痕创面愈合不良过度抑制药理作用机制基因效应CBG

6、GCGCGCGRHSP90XGRGCGR*GCGR*GCGREPre-mRNAmRNA活性蛋白质效应GR*GC细胞核细胞浆HSP90+-（不稳定）HSP90XHSP90HSP90XHSP90转录CBGGR糖皮质激素受体阻遏诱导①GCS-GR-nGRE②GCS-GR-GRE脂皮素PGs、LT抑制PLA2NO,PGs,IL1-6,8,11-13,TNF,GM-CSF,粘附、趋化因子等抑制iNOS、COX-2、多种细胞因子及粘附分子基因的表达血管扩张，通透性炎症细胞募集，淋巴细胞增殖分化，成纤维母细胞增生③诱导炎细胞凋亡

7、糖皮质激素抑制炎症介质合成示意图白三烯血栓素(AA)基因效应非基因效应表现：快速效应如：对ACTH负反馈、大剂量抗过敏等机制：胞膜受体；对能量代谢的快速影响；HSP90等成分介导的信号通路。糖皮质激素作用的作用机制药理作用4.免疫抑制与抗过敏⑴免疫抑制治疗量大剂量阻断致敏T淋巴细胞诱发单核和巨噬细胞聚集干扰淋巴细胞在抗原作用下增殖分化1.诱导淋巴细胞DNA降解；2.诱导淋巴细胞凋亡；3.影响淋巴细胞物质代谢；4.抑制核转录因子NF-KB活性：抑制多种炎性细胞因子的生成，抑制移植排斥反应和炎症反应。免疫抑制机制：抗过敏

8、抑制肥大细胞脱颗粒，减少过敏介质的产生。消除过敏反应所致的组织损伤。抗过敏抑制炎症因子产生；稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子释放；扩张痉挛血管，改善微循环；提高机体对内毒素耐受力。抗休克作用6.其他作用退热：抑制体温中枢对致热原的反应，稳定溶酶体膜，减少内源性致热原释放有关不可滥用血液与造血系统刺激骨髓造血红细胞、血红蛋白↑血小板、纤维蛋白原↑（