抗肿瘤药物贝叶斯_期临床试验设计方法比较研究

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1、第２８卷第５期统计与信息论坛２０１３年５月Ｖｏｌ．２８Ｎｏ．５Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ＆ＩｎｆｏｒｍａｔｉｏｎＦｏｒｕｍＭａｙ，２０１３【统计理论与方法】抗肿瘤药物贝叶斯Ｉ期临床试验设计方法比较研究潘海涛（西安财经学院统计学院，陕西西安７１００１０）摘要：Ⅰ期临床试验的主要目的是探索药物毒性最大耐受剂量ＭＴＤ，而ＭＴＤ估计的准确与否将影响之后的ＩＩ期和ＩＩＩ期临床试验研究的结果。抗肿瘤药物Ｉ期试验的特点是直接对病人进行试验，且样本量较小，这对构造估计精确度高并具有安全性保障要求的统计设计方法提出了挑战。回顾三种常用的Ｉ期试验设计方法有：３＋３设计、ＣＲＭ设计和ｍＴＰＩ设计。３＋

2、３设计是应用较为广泛的传统方法，后两者是当前常用的贝叶斯自适应试验设计方法。通过大量模拟研究对三种方法从最优分配、安全性和估计ＭＴＤ精确性三方面给以全面考察，并结合中国实际得出ｍＴＰＩ设计是比较适合推荐的Ｉ期临床试验设计方法的结论。关键词：Ｉ期临床试验；贝叶斯自适应试验设计；抗肿瘤药物中图分类号：Ｆ２２４．０文献标志码：Ａ文章编号：１００７－３１１６（２０１３）０５－００２５－０８随机抽样，从而可得到具有较高精度的统计推断结一、引言果，且不依赖大样本渐进理论。由于贝叶斯理论框Ｉ期临床试验是人体药理学研究，通常是非治架中可融入先前信息，故能够方便地构建期中分析疗目的，一般在健

3、康志愿者中进行，但在抗肿瘤等具（ｉｎｐｅｒｉｍａｎａｌｙｓｉｓ）方案对每一次试验的毒性进行评有显著潜在毒性药物情形下，通常选择常规治疗失估，可确保试验过程中的受试者权益，满足伦理学要败的重病患者作为研究对象，此时的统计方法应具求并可使估计结果更可靠。贝叶斯方法为统计学家有较强的安全性保障，并符合伦理学要求，即要求病设计灵活并具有伦理学要求的临床试验设计方法提人在最大可能地可以分配到最有效的剂量下进行试供了平台。验。Ｉ期临床试验的另一个显著特点是样本量较小Ｉ期临床试验为新开发的药物首次进入人体的（一般只有３０例左右），因此如何在小样本情况下得试验，主要是观察人体对新药的耐受程

4、度和药代动到ＭＴＤ的准确估计并能保障受试者的安全，则要力学，以此探索药物最大耐受剂量（ＭＴＤ），并确定求须有相应可靠的统计方法和手段以确保其实施。临床ＩＩ期的给药方案和指导ＩＩＩ期研究，其中ＭＴＤ传统的以独立、大样本理论为基础的频率学统指在不同剂量水平下对病人建议的既安全又有效的计方法较难得到令各方满意的统计结论。由于临床剂量。Ｉ期临床试验一般固定Ｊ个递增的剂量水试验的特殊性，希望在试验过程中所采用的统计方平，假定随着剂量的增加，药物的毒性概率是非减法具有一定的自适应性特征，例如前期的试验结果的，ＭＴＤ被定义为毒性概率不超过毒性靶水平的可参与当前的统计决策。传统的频率学统计

5、方法缺最高剂量水平。Ⅰ期临床试验过程为：每次对一组乏灵活性，而贝叶斯统计学可以利用贝叶斯公式基受试者进行试验，连续招募受试者，根据每次试验的于前期试验信息（先验分布）和当前信息（抽样分布）结果估计剂量毒性，再将下一组受试者分配到最恰获得感兴趣参数的后验分布，并对此后验分布进行当的剂量进行试验，直到确定最佳的ＭＴＤ估计。Ｉ收稿日期：２０１２－１０－１０；修复日期：２０１３－０３－２０基金项目：西安财经学院校级科研项目《试验设计中样本量估计的贝叶斯方法研究与应用》（１１ＸＣＫ１０）；国家自然科学基金项目《贝叶斯非劣效桥接试验设计框架与分析方法研究》（８１００２１９０）作者简介：

6、潘海涛，男，浙江奉化人，流行病与生物统计学博士，讲师，美国德克萨斯大学ＭＤ安德森癌症中心生物统计系访问学者，研究方向：自适应临床试验设计，贝叶斯统计计算，计量经济模型方法。２５统计与信息论坛期试验中，若估计的ＭＴＤ低于真实ＭＴＤ，则可能操作的复杂度远低于ＣＲＭ，ｍＴＰＩ在美国已开始被造成后期试验药物的有效性过低；若高估ＭＴＤ，则广泛应用，如默沙东制药已采用ｍＴＰＩ方法进行了将使过多的受试者暴露于过高的毒性剂量，最终导药物的Ｉ期毒理学研究。致新药无法通过安全性检验而未能批准上市。因二、Ｉ期临床试验常用设计方法此，Ｉ期临床试验研究是新药研发环节中的重要环节，将决定整个药物研发最

7、终的成败。Ⅰ期临床试验探索ＭＴＤ的基本思路是：设早期临床试验（Ｉ、ＩＩ期）中最常用的统计方法都（ｄ１，…，ｄＪ）为Ｊ个待研究的递增剂量水平，即ｄ１＜基于贝叶斯统计理论，贝叶斯临床试验设计也是当…＜ｄＪ，ｐｄ为剂量ｄ时的毒性概率，在抗肿瘤药物［１－３］［４］７８－１３５［５］前生物统计研究领域的热点和重点。中，通常可以认为治疗效果是毒性概率的不减函数，在医药工业界，贝叶斯方法已开始大量应用于实践即若ｄｉ１＜ｄｉ２，则ｐｄ≤ｐｄ。设ｐＴ为ＭＴＤ靶水ｉ１ｉ２中，如ＩＩＩ期临床试验，美国食品与药品管理局平，即受试者中出现Ｄ