2011级生物工程药物化学第十一章激素

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1、第十一章激素（Hormones）第三节甾体激素甾体激素，包括肾上腺皮质激素和性激素，它是一类维持生命、保持正常生活、促进性器官发育、维持生育的重要生物活性物质。它们通过血液传递，以很小的剂量在靶细胞上与受体结合而起作用，具有极高的专属性。当体内甾体激素水平下降或缺乏时，机体就会产生严重的症候群，丧失生殖力，甚至危及生命。发展历程30年代起步阶段，从动物腺体中提取分离，如睾丸素、雌二醇等，阐明结构，实验室合成成功40年代，实用化阶段，采用薯芋皂素为原料，合成甾类药物，特别是氢化可的松的获得对类风湿关节炎的治疗意义重大50至60年代，甾类避孕药

2、物，人类控制生育70年代，甾类药物全合成实现工业化结构、立体化学和分类甾类药物的命名作用机理学习内容结构、立体化学和分类基本结构：环戊烷并多氢菲5α–系5β–系胆甾烷系，A、B环反式稠合类甾烷系，A、B环顺式稠合甾类药物的基本母核甾体药物的分类雄性激素雌性激素孕激素性激素盐皮质激素糖皮质激素肾上腺皮质激素甾类药物的命名指出母核分子中的不饱和键必须指明其位置和数目羟基、甲基、卤素作为取代基，在指明位置的同时，必须指明α或β构型如具有酯结构，一般以XX酸酯结束17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯雌甾-1，3

3、，5（10）-三烯-3，17β-二醇孕甾-4-烯-3，20-二酮6α-甲基-17α-羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮醋酸酯11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮11β-（4-二甲氨基苯基）-17β-羟基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4，9-二烯-3-酮D-（-）17α乙炔基-17β-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮16α-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯一、甾体雌激素（Estrogens）雌性激素是雌性动物卵巢分泌的一类甾体激素，具有广泛的生物活性，促进雌性附

4、性器官发育以及副性征的维持，对机体的代谢、内分泌、骨骼生长、皮肤等方面有明显的作用。主要用于闭经、卵巢功能不全、更年期综合症等。发展雌性激素是甾类激素中最早发现的30年代，已经从孕妇的尿液中分离得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，后来知道前两种是卵巢分泌的原始激素，雌三醇为它们的代谢产物，三者的活性为100：10：3雌二醇由睾酮芳构化得到雌二醇雌酚酮雌三醇雌二醇转化雌二醇口服无效，虽然在胃肠道迅速吸收，但在肝脏很快被代谢。雌性激素的结构改造1、酯化(成为前药，长效）苯甲酸雌二醇戊酸雌二醇雌二醇二丙酸酯2、炔化和醚化（可以口服）（炔雌醇）乙炔雌二醇炔

5、雌醚二、非甾体雌激素及抗雌激素非甾体雌激素主要有二苯乙烯类抗雌激素主要有三苯乙烯类雌二醇己烯雌酚（反式）己烯雌酚（顺式）非甾雌激素（雌性激素的人工合成代用品）雌性激素的构效关系雌甾母核，A环芳香化，3位羟基，17β-羟基是必须的，且保持一定距离甾类母核不是必须的适应症靶器官氯米芬不育症卵巢他莫昔芬乳腺癌乳腺雷洛昔芬骨质疏松骨骼具三苯乙烯结构的抗雌激素三、雄性激素及蛋白同化激素（AndrogensandAnabolicAgents）发展1931年，Butenandt从15吨男性尿液中提取到的15mg化合物1935年David从公牛睾丸中分离出

6、的化合物，这是最早获得的天然雄性激素纯品，同年全合成成功。雄性激素主要是在睾丸间质细胞在腺垂体分泌的LH刺激下分泌的，其中以睾丸酮的生物活性最强，主要在肝脏灭活。早期，人们利用从动物腺体获得的睾丸素作为雄性激素替补治疗药物。雄性激素的主要用途是补充内源性激素不足以及功能性子宫出血和子宫肌瘤等。睾丸素口服不吸收，需制成丙酸酯后肌注给药。睾丸酮的结构修饰一、酯化1、酯化后不易代谢，稳定性提高2、酯化后脂溶性增加，长效二、17α-烃基的引入提高17-羟基的稳定性，如甲基睾丸素（甲睾酮）可以口服蛋白同化作用，指可以促进蛋白质合成，减少分解代谢，使体

7、重增加，肌肉发达，同时促进钙、磷的吸收，促进骨细胞间质形成，加速骨钙化。蛋白同化作用在雄性激素研究中发现，睾丸酮不仅具有雄性激素作用，还有显著的蛋白同化作用。临床上利用蛋白同化激素来纠正机体的失氮状态，治疗病后虚弱、早产儿、老年营养不良、消耗性疾病通过结构改造试图将蛋白同化激素和雄激素作用完全分开的目的没有实现，用M/A分化指数表示（M表示同化作用或生肌作用，A表示雄性激素活性）。蛋白同化激素5α-H，17α-甲基睾丸素类羟甲烯龙（康复龙）M/A10司坦唑醇（康力龙）M/A120内酯龙M/A13-1419-去甲基睾丸素类苯丙酸诺龙M/A10

8、诺乙雄龙乙烯雌醇M/A15甾体化合物的雄性激素和同化激素相对活性化合物AMM/A丙酸睾丸素111苯丙酸诺龙1.50.1510羟甲烯龙（康复龙）4.090.3910.5司坦唑醇（康