药理学第三十章性激素类药与避孕药

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1、药学专业药理学内蒙古医学院药学院常福厚第三十章性激素类药与避孕药性激素（sexhormones)是性腺分泌的一类甾体激素，包括雌激素、孕激素和雄激素。临床多用人工合成品及其结构改造物。目前常用的避孕药contraceptives)大多为雌激素和孕激素的复合制剂。第一节性激素类药性激素的分泌受下丘脑-垂体前叶-性腺轴调节控制。下丘脑分泌促性腺释放激素(GnRH)，促使垂体前叶释放卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）。FSH能刺激卵巢中的卵泡发育，并使之分泌雌激素，对男性则刺激睾丸中精子的形成，故在男性有精子生成素之称。L

2、H对女性促进卵巢黄体的生成，对男性可促进睾丸间质细胞分泌雄激素故又称为间质细胞刺激素。性激素对垂体前叶和下丘脑都有负反馈调节作用。女用口服避孕药的作用机制与这种负反馈作用有关。妇女的月经周期的形成妇女的月经周期是受神经内分泌调控的。青春期时下丘脑周期性释放GnRH，引起LH和FSH释放的增加。早期卵泡期时，约每小时产生1次GnRH释放，血清雌激素处于最低水平，至中期排卵期血清雌激素迅速升高越过阈值150~200pg/ml），约36h。雌二醇的持续升高，不再抑制LH和FSH释放，相反地变成了正反馈作用，使LH和FSH大大增加

3、。刺激卵泡破裂、排卵，发展成黄体。妇女的月经周期的形成进入黄体期，黄体分泌较多的孕酮和雌激素，尤其是孕酮，从而抑制GRH释放，LH释放的量和频率亦减少。若未怀孕，几天后黄体停止功能，甾体激素水平下降，产生月经。雌激素和孕激素分泌减少，垂体FSH和LH的分泌又开始增加，重复另一个周期。如怀孕，胎盘分泌绒毛膜促性腺激素，使黄体功能维持一定时间，适应妊娠的需要。一、雌激素类药天然的雌激素（estrogens)有雌二醇(estradiol)、雌酮(estrone)和雌三醇(estriol)，其生理活性强度比为100：10：3。雌二

4、醇有卵巢分泌的主要雌激素，雌酮、雌三醇多为代谢产物。天然雌激素口服效价很低，需注射给药。临床常用品主要是以雌二醇为母体的合成衍生物；具有可口服或长效的优点，如炔雌醇、炔雌醚和戊酸雌二醇等，雌激素类药尼尔雌醇是雌三醇的衍生物，是一种长效的雌激素。还有一些非甾体化合物，如己烯雌酚、己烷雌酚。它们结构简单，与雌二醇立体结构相似，有很强的生物活性。其中氯烯雌醚活性约为己烯雌酚的1/10，但作用较持久，耐受性较好。【药动学】雌二醇口服吸收后，在血液中主要与性激素结合球蛋白特异性结合。在肝代谢快，主要经17β-羟甾氧化还原酶作用代谢成

5、雌酮，再经16α位羟基化，形成16α-羟基雌酮和雌三醇，代谢产物大部分以葡萄糖醛酸酯或硫酸酯形式从尿排出。部分经胆汁入肠，形成肝肠循环。【药动学】炔雌醇、炔雌醚等乙炔衍生物及氯烯雌醚吸收后贮存在脂肪组织，然后再缓慢释放，加之其肝内代谢慢，因此口服效果好，维持时间长。经酯化的雌激素如苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇和环戊丙酸雌二醇，肌肉注射后吸收缓慢，故维持时间长，己烯雌酚口服后在肝内代谢慢，口服疗效亦好。大多数雌激素易从皮肤和粘膜吸收，故可制成贴片经皮给药。【作用机制】雌激素主要通过与靶细胞内雌激素受体特异结合，形成复合物，然后与

6、核内靶基因中特异性核苷酸序列-----雌激素反应元件（hormoneresponseelements)相互作用，产生基因组效应：基因组转录或抑制特定基因转录。雌激素类药的作用1、促使未成年女子第二性征的发育和性器官的成熟。对成年女子，除保持第二性征外，参与月经周期形成，并能促使子宫内膜和肌层的代谢，使内膜增生加厚，阴道上皮增生，表皮细胞发生角化，维持性器官的正常功能。雌激素还能增强子宫活动，提高子宫平滑肌对催产素的敏感性。雌激素类药的作用2、小剂量雌激素，有促进促性腺激素释放，促进乳腺导管和腺泡生长发育的作用，而大剂量雌激

7、素，则有抑制促性腺激素分泌，抑制催乳素的作用，抑制排卵以及对抗雄激素的作用。3、代谢方面，有促进水钠潴留、骨钙沉积、降低血清胆固醇和降低糖耐量等作用。4、增加血凝度，在应用较高含量的雌激素避孕药丸时有增加血栓发生的可能性，低含量雌激素避孕丸则不会发生。【用途】1、补充女性激素分泌不足卵巢发育不全或功能低下，雌激素分泌不足，可引起子宫、外生殖器和第二性征不发育、闭经等。序贯应用雌激素与孕激素，可产生人工月经周期。功能性子宫出血可由多种原因引起，对于体内雌激素分泌不足，子宫内膜创面修复不良所致的小量持续性阴道出血，宜用雌激素治

8、疗。【用途】2、绝经期综合症妇女更年期雌激素分泌减少，使GnRH分泌增加，FSH和LH分泌亦增加，引起面颊红热、恶心、失眠、肥胖和情绪不安等一系列症状，称为绝经期综合症，适量补充雌激素，可反馈抑制GnRH、FSH和LH分泌，减轻上述症状。【用途】3、回乳大剂量雌激素可抑制催乳素作用而抑制生乳，使乳汁分泌