j1528大鼠静脉重复给药90天毒性试验胡金芳

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1、TJ1528大鼠静脉注射重复给药3个月毒性试验研究天津药物研究院新药评价有限公司胡金芳汇报目录试验背景1试验结果3试验结论4试验方法27试验背景基本原则：成分清晰纯净度高疗效有充分证据毒副作用明确中药注射剂特点：成分复杂未知水中不稳定和不溶性微粒问题：局部栓塞性损伤和坏死，如肉芽肿、微血管阻塞、炎症反应等临床使用环节问题多：发烧用清开灵，感冒用双黄连，心血管疾病用香丹针过敏原多疗效不确切不良反应事件多注射剂9月CFDA要求召回喜炎平、红花注射液，全国停用。10月8日，中办、国办印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，其中第十一条，第二十五条，让中药

2、注射液的安全性问题再次成为热议焦点。（十一）严格药品注射剂审评审批。严格控制口服制剂改注射制剂，口服制剂能够满足临床需求的，不批准注射制剂上市。严格控制肌肉注射制剂改静脉注射制剂，肌肉注射制剂能够满足临床需求的，不批准静脉注射制剂上市。大容量注射剂、小容量注射剂、注射用无菌粉针之间互改剂型的申请，无明显临床优势的不予批准。（二十五）开展药品注射剂再评价。根据药品科学进步情况，对已上市药品注射剂进行再评价，力争用5至10年左右时间基本完成。上市许可持有人须将批准上市时的研究情况、上市后持续研究情况等进行综合分析，开展产品成份、作用机理和临床疗效研究，评估其安全性、有效性

3、和质量可控性。通过再评价的，享受仿制药质量和疗效一致性评价的相关鼓励政策。试验背景---中药注射剂1不管是西药还是中药，都会有毒副作用和不良反应，国内外均如此。2中药注射剂的不良反应之所以争议大，主要在于大多数中药注射剂不良反应类型的不确定性以及不良反应发生率的数据缺乏，前者会造成抢救的复杂性以及结果的不可控，后者会增加临床应用的风险。中药注射剂-----临床前再评价安全性有效性中药注射剂突破了传统剂型，直接进入体循环，较传统剂型，风险明显加大；传统用药经验对注射剂处方组成配伍及配比的指导作用有限，需要通过充分研究阐明其安全性、有效性，保证其质量可控性。背景信息---

4、中药注射剂TJ1528成分：红花、赤芍、川芎、丹参、当归等中药材的提取物成方依据：以血府逐瘀汤为基础，在“菌毒炎并治”的理论指导下，根据“三证三法”辨证原则研制。功效：活血化瘀，疏通经络、溃散毒邪临床适应症：脓毒症/因感染诱发的全身炎症反应综合征（SIRS）临床疗效：大样本量多中心临床研究和Meta分析结果表明，在常规综合治疗基础上，联合使用TJ1528，能够降低脓毒症患者28天病死率、并发症发生率及平均住院天数，有效改善患者全身炎症反应、凝血功能以及APACHEII评分等临床指标，保护器官功能，显著提高临床治疗有效率。临床不良反应：偶见皮肤红痒感，停药后消失；未见严

5、重不良反应中药注射剂-----临床前再评价安全性评价研究项目1、安全药理试验，合并于非啮齿动物重复给药毒性试验中2、单次给药毒性试验3、重复给药毒性试验4、过敏、刺激和溶血试验：过敏试验应进行全身主动、被动过敏试验，刺激试验结合在长毒试验中进行。均应采用啮齿类、非啮齿类两种动物TJ1528非临床安全性评价指标的设计关注点实验动物大鼠猴（由于该制剂中含有吐温80）剂量选择给药速度关注临床浓度、给药体积缓慢推注给药周期指标选择临床用药期限根据临床适应症特点、临床不良反应风险点、中药注射剂注意事项进行设计。大鼠重复给药毒性试验--试验方法实验动物:SD大鼠，SPF级，雌雄各

6、半，4-5周龄。给药途径:静脉缓慢推注给药体积：6ml/kg给药周期:每天给药1次，连续静脉注射给药3个月，停药恢复观察30天。试验剂量设计组别剂量（g生药/kg）浓度临床拟用倍数动物数对照组00016♂/16♀低剂量3临床用浓度4.216♂/16♀中剂量9临床3倍浓缩12.716♂/16♀高剂量30临床10倍浓缩42.316♂/16♀大鼠重复给药毒性试验--试验方法检查指标：临床观察：除外观体征、行为活动、腺体分泌、呼吸等，同时观察供试品对大鼠的刺激和过敏症状；体重、进食量检查；尿液生化检查；血液学、凝血功能检查：根据药物具有活血化瘀的特点，增加TT、FIB-C检查

7、；血清生化、血清电解质检查；大体剖检、脏器重量及系数检查；组织病理学检查。大鼠重复给药毒性试验---试验结果一般观察：给药期间尿液色黄，停药后尿液颜色即恢复正常，从药物性状和临床表现推测，黄色尿液为供试品排泄的结果，非药物毒性。其余大鼠精神状态、外观体征、给药部位、行为活动、腺体分泌、呼吸等无异常表现。但由于该药物具有明显的活血化瘀作用，所以在给药后按压止血时间要有所延长。大鼠重复给药毒性试验---试验结果刺激反应检查结果：给药部位未见红、肿、溃烂、硬痂等刺激症状；组织病理学检查未见明显异常体重、进食量检查：均未见与药物相关性异常变化。尿液生化检查：