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1、科目：科研新思路与新药开发班级：06级华方临药二班马来酸依那普利滴丸剂的临床前研究一．马来酸依那普利原料药研究1.马来酸依那普利合成的两个重要中间体是：(S,S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸下面我们对这两个中间体的研究(S,S)N-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-氨基酸的研究如式（n）所示的（S,S)N——（1——乙氧淡基——3——氧代——3——苯丙基）——L——氨基酸衍生物在双金属复合催化剂存在下，在催化加氢溶剂中，控制氢气压力为0.05——0.SMPa，
2、于10——60℃充分反应，迅速过滤双金属复合催化剂，后处理得（S,S)N——（1——乙氧淡基——3——苯丙基）——L——氨基酸衍生物粗品；所述粗品在有机酸、醇、酯和水组成的混合溶液中进行重结晶精制得到高纯度的产品。采用了双金属复合催化剂，在常低压进行催化加氢，有效的抑制副产物环己基和二酸的生成，大大提高了反应的选择性。同时提供了——种简单的精制方法，提高了产品的光学纯度，减少了异构体含量。如式（I）所示的（s,s)N——（1——乙氧淡基——3——苯丙基关L——氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于所述的制备方法如下：如式（11）所示的（s,s
3、)N——（1——乙氧拨基——3——氧代——3——苯丙基关L——氨基酸衍生物在双金属复合催化剂存在下，在催化加氢溶剂中，控制氢气压力为0.05——o.SMPa，于10——60℃充分反应，迅速过滤双金属复合催化剂，后处理得（S,s)N——（1——乙氧淡基——3——苯丙基升L——氨基酸衍生物粗品；所述粗品经精制得到（S,s)N——（1——乙氧拨基——3——苯丙基关L——氨基酸衍生物；所述双金属复合催化剂是将两种金属负载于活性碳、氧化铝或沸石载体上制成的负载量为1——10％的催化剂，所述的双金属复合催化剂为钉把复合催化剂、把铂复合催化剂或把钉复合
4、催化剂，所述双金属复合催化剂与N——（1——乙氧拨基——3——氧代——3——苯丙基关L——氨基酸衍生物的质量比为1:5——20；所述催化加氢溶剂为0.1——O.4N的强酸的醇溶液或0.1——0.4N的强酸的含水醇溶液或0.1——0.4N的强酸的醇和酷任意比例的混合溶液要求1所述的（S,s)N——（1——乙氧碳基——3——氧代——3——苯丙基升L——氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述（S,s)N——（1——乙氧拨基——3——苯丙基卜L——氨基酸衍生物粗品是通过重结晶精制，使用的重结晶溶剂为有机酸、醇、酉旨和水组成的混合溶液，其中醇：有机
5、酸：酉旨：水的体积比为l:0.02——0.2:0.2——1:0.2——l。2.特征分析：（S,s)N——（1——乙氧拨基——3——氧代——3——苯丙基关L——氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述的钉把复合催化剂中钉和把的质量比为l:5——20。（S,s)N——（1——乙氧淡基——3——氧代——3——苯丙基卜L——氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述的铂把复合催化剂中铂和把的质量L匕为l:20——40。（s,S)N——（1——乙氧碳基——3——氧代——3——苯丙基关L——氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述铂钉复合催化剂中铂和钉的质量
6、比为l:1——10。（s,s)N——（1——乙氧淡基——3——氧代——3——苯丙基卜L——氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述催化加氢溶剂的体积用量为N——（1——乙氧淡基——3——氧代——3——苯丙基卜L——氨基酸衍生物质量的s——20倍（ml/g）。（S,s)N——（1——乙氧淡基——3——氧代——3——苯丙基升L——氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述催化加氢溶剂中的强酸为下列之——：HZSO4、盐酸、冰醋酸。（S,S)N——（1——乙氧拨基——3——氧代——3——苯丙基升L——氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述催化加氢溶
7、剂为0.1——0.4N的强酸的醇溶液，所述醇为下列——种或两种以上任意比例的混合：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇。（S,s)N——（1——乙氧拨基——3——氧代——3——苯丙基升L——氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述催化加氢溶剂为0.1——O.4N的强酸的含水醇溶液，所述含水醇溶液中水质量为醇质量的5％——30%，所述醇为下列——种或两种以上任意比例的混合：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇。（s,s)N——（1——乙氧淡基——3——氧代——3——苯丙基升L——氨基酸衍生物的合成方法，其特征在于所述催化加
8、氢溶剂为0.1——O.4N的强酸的醇和酯任意比例的棍合溶液，所述醇为下列——种或两种以上任意比例的混合：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、戊醇，所述醋为下列之——：醋酸乙醋、醋酸丙醋、
