药理学抗帕金森病药

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1、抗帕金森病药河北医科大学药理教研室王素敏86266073(O)wsm001@126.com抗帕金森病药帕金森病(Parkinson’sdisease,PD)又称震颤麻痹（paralysisagitants）是中枢神经系统锥体外系变性疾病。发病年龄多在60岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。继发性（帕金森综合症）：抗精神病药、脑炎、脑动脉硬化、CO、锰中毒、利血平等所致。主要症状：静止性震颤肌紧张强直和运动障碍（呈特殊面容、姿势与步态）。严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理，

2、甚至卧床不起。病因学说：多巴胺（DA）学说（公认）兴奋性神经毒性学说氧化应激和自由基学说线粒体功能障碍学说支持此学说大体三方面①死亡的帕金森病人黒质纹状体中多巴胺含量仅是正常人的5-10%。②给PD补充DA或采用DA受体激动剂使病人症状缓解和减轻，从治疗学得到肯定。③采用神经毒性物质，如甲苯四氢吡啶或儿茶酚胺包括多巴胺在内的这些药物可以复制出帕金森病的动物模型。因此，DA学说是一个比较公认的学说。病变部位及发病机制基底神经节黑质纹状体DA能神经元变性坏死DA(5-HT、GABA)维持机体正常运动功能锥体外系相互

3、调节、动态平衡→DA↓Ach↑锥体外系反应（帕金森病）DA↑Ach↓不自主运动，手足徐动症、舞蹈病Ach(包括组胺能神经)（—）（+）一.增强中枢DA神经功能1.补充DA递质（L-dopa）2.激动多巴胺受体（溴隐葶）3.促进多巴胺释放（金刚烷胺）二.阻断中枢胆碱受体（本海索）总体目标是恢复DA能和胆碱能神经功能的平衡状态除此以外，应用抗组胺药或补充5-HT的前体5-羟色氨酸对本病也有帮助。根据以上发病机制，提出PD治疗思路经典治疗思路研究进展1、外因：近年来认为PD与接触一种甲苯四氢吡啶（MPTP）物质有关，

4、该物质是有机合成中一种常用的化学原料。2、内因变化：正常时，脑内CA递质（DA、NA等），代谢产生过氧化氢（H2O2），需通过过氧化氢酶和过氧化物酶来清除，随着年龄的增长（老年人），这两种酶的含量活性减少（PD病人此二酶更少），DA氧化代谢过程中产生的H2O2和O2在黑质部位Fe+1催化下生成O2-和·OH自由基，导致DA神经细胞膜脂质过氧化变性坏死。3、医源性：PD病人长期大量应用左旋多巴，脑内DA增加DAMAO-B产生O2-，·OH加重震颤麻痹症状。新的治疗思路以上氧化应激——自由基学说，导致神经元变性坏死

5、，又启发另一种新的治疗思路，抗氧化治疗。即采用MAO-B和维生素E等抗氧化药物治疗早期PD作为首选治疗方案，以保护神经细胞，延缓PD病变进程；在病人病情许可的前题下，应尽量延缓使用左旋多巴的时间。或者采用MAO-BI、抗氧化剂（VitE）与左旋多巴合用以减少左旋多巴的用量。这是PD治疗上一次较大的进展和传统观念的转变。即从治疗症候群方向转向预防DA神经元自身中毒的问题。其它新的治疗手段如胚胎干细胞移植，基因干预治疗等，正在探索之中。一、左旋多巴及其增效剂左旋多巴（L-dopa)药理作用与机制左旋多巴可使80％的

6、病人症状明显改善，其中20％的病人可正常运动状态。特别初期用药疗效更为显著，用药后患者感觉良好，抑制和淡漠症状改善，服药后先改善肌强直和运动迟缓，后改善肌阵颤。由于情绪好转，能关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉口语学习能力明显改善，生活质量明显提高。特点①奏效慢，用药2~3周后才出现体征的改善，1~6个月后获得最大疗效。②对轻症及年轻患者疗效好，对重症及年老患者疗效差。③对肌肉僵直及运动困难疗效好，对肌肉震颤疗效差。④抗精神病药引起的帕金森无效，为什么？原因：氯丙嗪阻断DA受体。机制L-dopa属DA的前体药，本

7、身无药理活性，在脑内转化为DA，补充了纹状体中DA的不足，提高中枢DA神经功能，抑制胆碱能神经功能，产生抗震颤麻痹的作用。左旋酪氨酸（来自血液）MAO和COMT左旋多巴多巴脱羧酶多巴胺高香草酸酪氨酸羟化酶体内过程L-DOPA——DA口服后主要在小肠经主动转运系统而迅速吸收。进入中枢量不到1－3%，99%在外周经脱羧转化为DA是引起不良反应的主要原因。因此，提出与外周多巴脱羧酶抑制剂合用达到增效，减少不良反应，还可减少左旋多巴的用量。脱羧酶临床应用1．帕金森病治疗广泛用于各种类型PD病人，运动障碍症状不明显者一般

8、不用。对抗精神病药物所致锥体外系症状无效（禁忌抗精神病药解决？）病人长期用药效果有较大个体差异。服药6年后，约半数病人失效。2．肝昏迷辅助治疗肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、酪胺升高，在神经细胞内经β-羟化酶作用生成苯乙醇胺和章胺（伪递质）防障正常神经功能。用左旋多巴后，转化为NA恢复正常神经功能，病人逐渐转为清醒。不良反应大多是由于左旋多巴在体内生成DA所致。早期1．胃肠道反