药物化学第四章非甾体抗炎药

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1、第四章非甾体抗炎药概述本章药物大多数具有解热、镇痛、抗炎三种作用。解热作用：降低了下丘脑体温调节中枢兴奋性，使发热病人体温下降。镇痛作用：作用于外周神经，对慢性钝痛有效，牙痛、头痛、关节痛，无麻醉性、成瘾性。抗炎作用：无菌性炎症。炎症的起因细胞膜磷脂花生四烯酸环氧合酶环内过氧化物前列腺素PGE2PG血栓素脂氧酶解热镇痛、风湿和类风湿性关节炎白三烯第一节解热镇痛药AntipyreticAnalgesics用于降温人体的适宜体温约37°C;前列腺素(PG)合成抑制；治标不治本，6h后体温升高，配合抗菌消炎药使用；解热镇痛药的作用

2、部位作用于下丘脑的体温调节中枢，—使发热的体温降至正常。—对正常的体温无影响。解热镇痛药的作用部位作用于外周抑制环氧合酶—对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常见的慢性钝痛有良好的作用。解热镇痛药与镇痛药的比较解热镇痛药的分类按结构分为三大类水杨酸类：阿司匹林（解热、镇痛、消炎）苯胺类：扑热息痛（解热、镇痛、无消炎作用）吡唑酮类：安乃近（解热、镇痛、消炎）一.水杨酸类SalicylicAcid公元前15世纪：咀嚼柳树皮1860：法国人Kolbe合成水杨酸1875：水杨酸钠用于临床有解热、镇痛、消炎、抗风湿作用，毒副作用大，现

3、仅作为外用药，治疗一些皮肤病阿司匹林的发现1899，Bayer,Hoffmann，Aspirin较强的解热、镇痛、消炎作用。能选择性地使细胞内环氧合酶乙酰化，抑制环氧合酶的活性。影响下丘脑中枢致热因子前列腺素的合成，使体温中枢恢复调节体温的正常反应。阿司匹林结构与理化性质乙醇易溶、氯仿、乙醚溶解；水微溶；溶于氢氧化钠和碳酸钠水溶液阿司匹林不稳定性1）易于水解Aspirin鉴别反应2）现象鉴别：Aspirin+NaCO3/H2O---澄清溶液---稀硫酸---白色沉淀和酸气Aspirin鉴别反应1）颜色鉴别：H2O/加热+FeC

4、I3紫堇色Aspirin不稳定性2）容易氧化:醌式结构，光、热、金属离子催化反应，淡黄-红棕-深棕-兰黑Aspirin原料药的储存密闭、避光、干燥和阴凉处Aspirin合成1）合成盐酸，醋酸，对甲苯磺酸副反应：苯酚引起；酸酐Aspirin合成与杂质的检验2）检验：水杨酸的检验:FeCI3乙酰水杨酸酐（<0.003%):致过敏Aspirin的代谢途径Aspirin药效与副作用感冒、头痛、炎症、发烧抗血栓，预防心血管疾病预防结肠癌胃粘膜刺激，甚至胃和十二指肠溃疡水杨酸的结构改造与修饰1.成酯修饰成酰胺修饰水杨酸的结构改造与修饰水杨

5、酸的结构改造与修饰苯环的修饰活性为Aspirin的四倍，胃刺激性小可用于关节炎、术后疼痛、癌痛阿司匹林的衍生物能释放NO，舒张胃黏膜血管，对胃无刺激性。二.苯胺类抑制中枢神经系统破坏血红素，氧化为高铁血红蛋白，使血红蛋白失去携氧能力1866，退热冰水解，易虚脱致贫血非那西汀Phenacetin,拜耳，1887乙酰化醚化头痛发热非那西汀Phenacetin的撤销非那西汀，阿司匹林，咖啡因做成APC片广泛应用肾毒性、致癌、视网膜毒性Phenacetin的代谢1.对乙酰胺基酚—活性物质2.对氨基苯乙醚--高铁血红蛋白3.N-羟基苯胺

6、衍生物---肾毒性、癌1.2.3扑热息痛ParacetamolN-(4-羟基苯基)乙酰胺强生，1893,Johnson-JohnsonParacetamol的理化性质白色结晶或结晶型粉末；无嗅；味微苦。溶于乙醇和热水；略溶于水；鉴别反应1.本品结构中有酚羟基，遇三氯化铁试液产生蓝紫色。鉴别反应2.芳伯胺特征反应—其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应，再与β–萘酚反应，呈红色。稳定性与水解性本品在酸、碱性条件下，或潮湿的空气中易水解，水解产物可氧化。故制剂及保存要注意。对乙酰氨基酚的代谢Paracetamol的药效与药理解热镇痛作用缓和持

7、久，无抗炎作用抑制中枢PG前列腺素的合成，对外周PG合成的抑制弱治疗剂量下，不良反应小；大剂量和长期使用，可导致肝、肾损伤泰诺扑热息痛盐酸伪麻黄碱氢溴酸右美沙酚马来酸氯苯那敏解热镇痛减充血剂镇咳缓解过敏TwinDrug/孪药苯乐来（扑炎痛，贝诺酯）拼合原理:把两个具有生物活性的化合物利用共价键连接起来,待进入体内后再缓慢水解成原来的两个化合物,以协同加强药效,降低毒副作用。三、吡唑酮类1.发现该类药物是在研究喹宁类似物时（偶然）发现的。1884年发现了安替比林（Antipyrine）具有解热、镇痛作用，并应用于临床，但由于毒性

8、大，又被淘汰。2.结构改造氨基比林受吗啡结构中具有甲氨基的启发，在安替比林结构中引入二甲氨基得到了氨基比林(Aminopyrine).氨基比林解热镇痛作用比安替比林持久，对胃肠道无刺激性，曾广泛应用临床。但可引起白细胞减少及粒细胞缺乏等不良反应，现已被淘汰。安乃近为了增加氨基