2012广州会答疑的核心问题小结

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1、2012广州会答疑的核心问题小结共性问题1.    问：在药品注册管理办法四章中提到：该剂型要采用新技术且要有优势。那这次研讨班提到了片剂和胶囊之间普通剂型之间的互改，请问药审查中心是否接受片剂和胶囊之间普通剂型之间的互改？答：这种互改主要是为了满足广大患者基本临床用药的需求，是可以被接受的。2.    问：由稳定性水平提高这个角度考虑，注射剂由水针改为粉针，这样的立题可否成立？答：注射剂基本技术要求中，注射剂是首选终端灭菌的。如果注射剂可以采用终端灭菌，仅仅以稳定性水平这个角度考虑，那么这个立题是不能接受的。另一方面，如果粉针和水针都采用无菌生产工艺，保证无菌生产水平一样的情况下，药学研

2、究后表明杂质的控制比较全面且水针改粉针后样品的稳定性有显著地提高，这种情况下，水针改为粉针的立题是接受的。3.    问：关于注射剂辅料的相容性如何考虑？（不需要做，答案为“包装的相容性”）答：如果注射液采用的包装是塑料包装（无论是变更包材补充申请采用塑料包装还是新报的药物及仿制的药物采用塑料包装），这种包材的相容性对注射剂的影响是有技术要求的。该指导原则一年前已经起草，征求意见过程已经结束。主要是关注提取试验和迁移试验。提取试验中，提取研究溶剂多数不是实际注射液，条件比较剧烈（提高实际温度，加热时间延长），目的是尽可能多的获得可提取物质，建立一个专属性，灵敏度非常好的方法检测这些可提取物

3、质，为后面迁移实验服务。迁移实验则与注射剂实际情况接近，溶剂是实际注射液，条件也是拟定的生产工艺和存储条件下，得到包材向制剂迁移溶出的物质。有些物质可提取，但在正常情况下不会迁移，但是有些物质可能会降解，会与其他物质相互作用。所以做了提取试验后还必须做迁移实验是必要的。分析方法方面：提取试验提取出来的物质量非常少，方法的灵敏度需要重点关注。另外，如果提取物和迁移物明显不同，则提取物的分析方法就不一定适合迁移物的分析方法，于是两者的分析方法需要充分的、细致的验证。4.    问：晶型的问题如何考虑？仿制固体制剂的晶型必须和被仿品的晶型一致吗？答：晶型的问题主要是针对多晶型的药物。首先看晶型的

4、改变会产生哪些不同：熔点，稳定性，溶解度会不同。一般熔点高的，溶解度低的晶型一般是热力学稳定性晶型，热力学非稳定性的晶型会向热力学稳定性的晶型转换。对于水溶性药物，常规选择热力学稳定的，并且溶解度符合要求的晶型。对于难溶性药物，为了提高溶解度，进而提高溶出速度和生物利用度，就选择亚稳定性的晶型，比如特定的晶型已达到期望的生物利用度以保证药效。这种对晶型有选择性的药物，如果明确是特定的晶型在生物利用度上有优势，我们仿制固体制剂的晶型必须和被仿品的晶型一致。对于水溶性药物，不同晶型之间稳定性能达到要求（杂质这块），溶解速度也快，生物等效性也经过验证，有时为了避开专利的问题，选择原研固体制剂不同

5、的晶型，是可以接受的。对于难溶性的药物，关注度要更高一些，因为其不同晶型之间差别比较大。总之，评价标准重点是看稳定性及生物等效性：首先看产生不同晶型之后稳定性能不能达到要求（杂质这块），再次是看和原研产品是否能达到生物等效。这一段FDA有专门的指导原则。5.    问：关于多种溶出介质对比的问题：被仿品是缓释制剂，FDA批准的原研产品的检测方法是由三种不同介质（PH6.8，PH4.0，PH6.1）分时间阶段进行,那被仿品需要做多种介质对比试验吗？答：基本考虑：仿制品必须根据原研产品的检测方法作比对，来做处方筛选。其次还要看仿制药和被仿品分别在不同介质中的特点，以得到原研药更多的信息，以充分

6、分析仿制品和原研产品在不同介质中的相同点和不同点，为保证生物等效提供更高的把握度。6.    问：如何评价仿制药生产工艺质量标准和原研药的一致性？（如果原研的质量标准没有上药典）答：对于仿制药来讲，只强调要求和原研药质量的一致性，没有要求处方一致性，工艺一致性，除非拿到原研药厂家的授权，不难处方和工艺是很难一致的。所以不一定要工艺一致性，但是要求质量的一致性。质量标准也是这样的。仿制药不是仿标准只是仿质量。质量标准只是形式，并不能代表药品质量的全部。7.    问：如何确保仿制药和原研药的工艺杂质一致性？答：如果能采用原研药的杂质反推，得到了原研药的仿制路线最好，这样能保证工艺杂质一样（反

7、推法这种方式能减少很多后续研究的复杂性）。但如果该合成路线收到了专利保护，或反推不出原研药的合成路线，那仿制药新的合成工艺过程中产生的特定杂质应不能高于原研药的质量，且工艺产生的新杂质不能超过鉴定限，如果超过鉴定限就会比较麻烦。8.问：有一种口服固体制剂的辅料，已经在很多药品上有使用史，用量很少，但没有注册证，需不需要专门去注册？  答：这种辅料不需要专门去注册。申报时提供COA，企业标准，国外标准，证明该辅料符合上述两