如何选择碱性剂

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1、小品文2如何选择碱化剂——一个违反常规的解决方案想要把遇强碱性易破坏的羧酸成碱金属盐或想把遇强碱性易破坏的羧酸酯进行碱性水解应当用碳酸氢钠还是用碳酸钠或氢氧化钠做碱性剂？陈永和天津药物研究院退休前言中学化学课程中电解质水解平衡学习常常较多的是套用例题做一些计算或选择题来应付考试，但联系实际问题不多，最近从互联网上看到不少同学讨论了加热碳酸氢钠水溶液会不会分解，有同学根据水解理论，分析了作为强碱和二元弱酸生成的盐-碳酸氢钠的水解特点，正确回答了这个问题；更有同学（及老师）做了实验，把加热碳酸氢钠水溶液的挥发物通入石灰乳中，或在碳酸氢钠水溶液中加入几

2、滴酚酞指示剂再加热，观察现象，在1.0Mol/L-0.05Mol/L浓度范围内碳酸氢钠溶液直火加热煮沸都可看到明显的分解，如果只在80℃水浴中加热，浓度高的溶液能看到明显分解，但低浓度的则不明显。同学们的学习精神使我感动。本文只不过是想提供药物合成研究中我所遇到的两个实例给同学们参考，希望能提高学习化学的兴趣。同时也希望对从事药物研究和化学化工工艺研究的同行提一个小建议。标题提出的问题在药物合成中经常遇到，通常的回答是要用碳酸氢钠，理由是，同样当量浓度（暂且用此概念）的水溶液，碳酸氢钠溶液的碱性要弱，能保证药物主体免遭破坏，而作者却认为应当用碳酸

3、钠或氢氧化钠。现将用两个实例分别来说明此种选择的理由。例一：马来酸依那普利成碱金属盐马来酸依那普利(英文名:EnalaprilMaleate)是一种血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI），通过干预RAS系统，在治疗心血管疾病中有重要的地位。ACEI已被各国推荐用于治疗高血压、心衰和急慢性心肌梗塞等多种心血管疾病。它是一种前体药，口服吸收后，在肝脏中转化为依那普利拉产生降压作用，依那普利拉则是依那普利分子中的一个羧酸酯被水解的产物，由于它不能被胃肠道所吸收，不能直接用作口服药。在马来酸依那普利原料药中它是一个要受控制的杂质，而另外一个主要杂质称为依那普

4、利双酮，它是依那普利分子中吡咯环上的羧酸基与一个酰亚胺基内分子脱水的结果。（见图1、2和3）OH3CHOHCH3N.OH.OHNOOHHOHOO图1马来酸依那普OHHOHCH3NNHHOHOO图2依那普利拉图3依那普利双酮马来酸依那普利遇热或长期贮存都会产生依那普利双酮，文献中已有不少关于减少产生依那普利双酮方法的描述。其中在做固体制剂过程中加碱使成碱金属盐是一个有效的方法。（参阅Sherman，USP5,690,962,5,573,780和SPIREAS,SpiridonWO01∕15724AI）经我们的实验证明，加碱量可能是方法成败的关键，不

5、论碱量不足还是碱量过多反而会造成马来酸依那普利的加速破坏。因而文献WO01∕15724A采用碳酸氢钠做碱性剂，这可能是认为碳酸氢钠溶液的碱性较弱，不会在中和过程中有局部过碱的情况，最后也便于终点的细调。但试验表明1）用碳酸氢钠溶液来中和马来酸依那普利的水溶液时，如果每批用定量的碳酸氢钠中和，终点的pH值批间差异很大，制成片剂的耐湿热试验表明，稳定性差别也较大；2）碳酸氢钠加量不固定，终点即便用pH计来控制批与批一致，不同批次的稳定性差别也较大。分析造成上述现象的原因可能是1）由于做湿材用水量有限，用于溶解马来酸依那普利的水量不能很多，为了使马来酸

6、依那普利溶解，需要适当加热，因此中和的温度大约为50-60℃。开始滴入8%浓度的碳酸氢钠溶液时，反应很快进行，放出大量二氧化碳，当接近终点时反应速度下降，部分碳酸氢钠在较高温度下迅速水解生成碳酸。虽然水解率不大，但当达到二氧化碳的饱和浓度时，就会放出二氧化碳，这部分二氧化碳放出使水解平衡右移，更多的碳酸氢钠水解。而这部分二氧化碳的放出意味着可用于中和羧酸的碱量增加，原来按每摩尔马来酸依那普利用三摩尔碳酸氢钠计算的加入量就会有余；又由于加热温度和中和操作时间并未精确控制，使得终点的pH值批与批之间有差异。2)如果碳酸氢钠加量不固定，终点用pH计来控

7、制，较低温度时假定没有水解放出的二氧化碳，把体系简化看成过剩的碳酸氢钠溶pH-logKa1Ka2液，那么在一定范围内碳酸氢钠加入量与pH值无关[≈8.3，可参阅有关无机化学书籍],用pH计无法控制终点，如果温度较高同样由于酸式碱的水解随时间延长pH值升高，更不能确定终点了。这样往往碳酸氢钠就会加得过多，溶液中的碳酸氢钠在以后的制粒、干燥过程中进一步水解，放出二氧化碳，经干燥的片颗粒已经变成了强碱性，没等压片就发生大量降解破坏。如此看来用碳酸氢钠做碱性剂不适宜。根据以上的认识，决定改用碳酸钠代替碳酸氢钠，取得了好的结果。加热碳酸钠水溶液不会引起分解

8、；当然碳酸钠也会进行两级水解，但平衡时水解产物碳酸的浓度很低，60℃时，0.1Mol/L的碳酸钠溶液，平衡时碳酸的浓度估算为1.80×1