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时间:2019-05-23
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1、DelayedActivationofTelomeraseMayBothLimitandFoster(养育、培)养NeoplasticProgression延迟激活的端粒酶可能会在促进肿瘤发生、阻碍肿瘤发生中起到双向作用Thereisnowevidencethatclonesofincipientcancercellsoftenexperiencetelomereloss-inducedcrisisrelativelyearlyduringthecourseofmultisteptumorprogressionduetotheirinabilitytoexpresss
2、ignificantlevelsoftelomerase.Thus,extensivelyerodedtelomereshavebeendocumentedinpremalignantgrowthsthroughtheuseoffluorescenceinsituhybridization(FISH),whichhasalsorevealedtheend-to-endchromosomalfusionsthatsignaltelomerefailureandcrisis(Kawaietal.,2007;Hanseletal.,2006).Theseresultsalsos
3、uggestthatsuchcellshavepassedthroughasubstantialnumberofsuccessivetelomere-shorteningcelldivisionsduringtheirevolutionfromfullynormalcells-of-origin.Accordingly,thedevelopmentofsomehumanneoplasiasmaybeabortedbytelomere-inducedcrisislongbeforetheysucceedinbecomingmacroscopic,franklyneopl
4、asticgrowths.Incontrast,theabsenceofTP53-mediatedsurveillanceofgenomicintegritymaypermitotherincipientneoplasiastosurviveinitialtelomereerosionandattendantchromosomalbreakage-fusion-bridge(BFB)cycles.ThegenomicalterationsresultingfromtheseBFBcycles,includingdeletionsandamplificationsofch
5、romosomalsegments,evidentlyservetoincreasethemutabilityofthegenome,therebyacceleratingtheacquisitionofmutantoncogenesandtumorsuppressorgenes.Therealizationthatimpairedtelomerefunctioncanactuallyfostertumorprogressionhascomefromthestudyofmutantmicethatlackbothp53andtelomerasefunction(Art
6、andiandDePinho,2010,2000).Thepropositionthatthesetwodefectscancooperativelyenhancehumantumorigenesishasnotyetbeendirectlydocumented.目前已经有证据证明,早期肿瘤细胞在复制过程中会经历由于端粒缩短导致的细胞崩盘,当然,这个情况只在肿瘤发生的极早期才会有,而导致这一情况产生的原因就是早期的肿瘤细胞并不能够完全诱导高表达端粒酶。(编者按:可见,及时发现肿瘤及时治疗是相当有意义的)使用原位荧光杂交方法(FISH)证实,在肿瘤早期,由于需要正常细胞
7、到恶变细胞转化,会出现由于端粒缩短,会出现细胞的过度复制,端粒的长度会持续不断的缩短,因此,最终会出现染色体的端-端融合,这标志着端粒功能不复存在。因此,一些肿瘤在发生过程中,会因为端粒酶高表达出现的较晚而出现一种细胞凋亡、崩盘的现象,这种情况严重阻碍了肿瘤的形成。相反,TP53缺失会引起基因组完整性不足,这会允许早期的肿瘤避免端粒缩短、避免染色体断裂、相互融合(BFB)。但是,一个值得注意的事情就是,在BFB出现的时候,也就是染色体某一段被删除或被过度表达的时候,基因组的不稳定性就会增加,增加的基因组的不稳定性最终会加速原癌基因和抑癌基因的突变(编
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