218-...种某的胞细母卵,时胞细母卵的蟾爪洲非至射注胞细腺胸鼠小的

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1、生殖醫學新知3幹細胞研究的進展盧道權奇美婦產部（本篇經陳信孚醫師提供意見）這幾年幹細胞在醫學和科學界中是一項炙手可熱的研究課題。而去年2007年更是有關這方面研究成果大唱豐收的一年，更令人鼓舞的是有3位美英學者因借由胚胎幹細胞（embryonicstemcells）建立genetargetedmice而獲得了諾貝爾生醫獎。這篇文章將就過去這一年內有關幹細胞研究的最新進展做一個簡單的回顧。人類胚胎幹細胞株的建立是生命科學研究領域裡的一大進步，也使得許多人開始探索如何使用胚胎幹細胞分化後的細胞來治療或取代受損的器官，特別是應用在過去

2、非常難以治癒的疾病如退化性神經疾病等的可能性。雖然胚胎幹細胞可發育成任何組織細胞，但在研究上特別容易遭受生物倫理學者及社會輿論的質疑，而在臨床治療上，雖然被寄予厚望，但是實際治療成功的個案也不多，這主要是因為胚胎幹細胞的臨床應用還有許多必須有待克服的問題。例如胚胎幹細胞的培養還不能完全擺脫外來動物物質的干擾。其次，把這些具複分化性(pluripotent)的胚胎幹細胞直接注射至病人的身體裡，這些幹細胞同樣也有潛能分化成癌細胞。因此，如何限制胚胎幹細胞的分化潛能，然後再注射至受損的組織或器官就變成一項重要的挑戰。另外，胚胎幹細胞以

3、及它們所衍生出的細胞，和移植的器官一樣，在細胞表面都帶有抗原，會被免疫系統視為入侵者，而產生免疫排斥作用。因此，如何騙過免疫系統而讓這些胚胎幹細胞以及它們所衍生出的細胞能在受損的器官裡取代退化或死亡的細胞也是臨床治療最困難之處。而要騙過免疫系統最好的方式就是使用病人本身的胚胎幹細胞，這個難題有可能從去年美國和日本的兩個研究小組分別所發表的重大研究突破而露出曙光：他們利用病人本身的皮膚細胞來製造與胚胎幹細胞類似的pluripotentstemcell，也就是說病人本身可以將自己的體細胞變回類似胚胎幹細胞的細胞。若有能力再加以誘導分

4、化成自己所需的組織或器官，如此一來就可以避免移植排斥的問題，甚至可以免除因為犠牲胚胎所引發的道德爭議。因為發育生長原本是一條不回頭路，而這項發現似乎有將細胞”回春”的作用。Inducedpluripotentstemcells(iPScells)2003年時，英國劍橋大學的JohnGurdon研究小組發現，如果將已完全分化的小鼠胸腺細胞注射至非洲爪蟾的卵母細胞時，卵母細胞的某種天然神奇配方會第20頁重新設定胸腺細胞並讓其開始表現胚胎幹細胞的特殊轉錄因子Oct4(CurrBiol.2003;14:1206-13)。2006年時，日

5、本京都大學ShinyaYamanaka的研究團隊進一步解開這個神奇配方，他們發現只需要將四個基因Oct3/4,Sox2,c-Myc,Klf4轉入已分化完全的小鼠纖維母細胞，即可以把纖維母細胞重新設定變回類似胚胎幹細胞。他們將這種重新設定細胞稱之為inducedpluripotentstemcells(iPScells)(Cell2006;126:663-76)。iPS細胞的特質類似胚胎幹細胞，只要經由特殊訊號分子的引導，即可將它們轉換成為各種體細胞(例如神經細胞或肝臟細胞)。更重要的是，移植到小鼠皮下組織的iPS細胞，也會發育為

6、畸胎瘤(teratomas)，這也是胚胎幹細胞的一個重要特質。但是第一代的iPS細胞的基因甲基化程度與胚胎幹細胞還是有著顯著的差異。此外，第一代的iPS細胞並沒有辦法和成鼠形成嵌合體(chimera)。為了能更精確地將纖維母細胞完全的轉變成真正的胚胎幹細胞，去年2007年ShinyaYamanaka的研究團隊除了使用原本的四個轉錄因子，也利用另一個在胚胎幹細胞裡特異表現的分子Nanog作為鑑定iPS細胞的標記。他們在Nanog載體後接上一段抗藥性基因，如此唯有真正被轉型成功的iPS細胞在加了抗生素的培養皿內才可以生存下來。利用這

7、個改良方式所得到的第二代iPS細胞不但具有和胚胎幹細胞幾乎一樣的基因印痕(imprinting)模式，它們也可順利地和成鼠形成嵌合體並產生後代(Nature2007;448:313-7)。後來美國波士頓RudolfJaenisch的研究團隊也利用這四個相同的轉錄因子成功地將體細胞轉變成這種改良過的iPS細胞(NatBiotechnol2007;25:1177-81)，而進一步證實了ShinyaYamanaka他們的發表結果。這項結果顯示藉由老鼠體細胞轉變來的第二代iPS細胞已經跟胚胎幹細胞幾乎是具有一模一樣的特質了!自從Shin

8、yaYamanaka這項石破天驚的論文發表後，全世界最頂尖的幾個幹細胞實驗室陸續投入這項iPS細胞的研究熱潮。當然大家都搶破頭競爭看誰能先把這項技術應用到人類身上。去年11月ShinyaYamanaka的研究團隊再次成功地利用Oct4,Sox2,c-myc,Kl