中山大学药物化学课件 第二章_药物作用的基本原理

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1、本章内容第二章•1.生物靶点•2.药物与靶点作用的化学本质药物作用的基本原理•3.药物结构与药效的关系第一节生物靶点•药物在生物体内能够发挥各种生理作用，本质在•非特异性结构药物与药物的其化学结于药物与生物体内的各种靶点产生特异性和非特构关系较小，主要受药物的理化性质异性结合，从而影响生物的各种生理过程。的影响。•根据药物与靶点在分子水平上的作用方式，药物如全身麻醉药，主要是一些低沸点的分为两种类型：非特异性结构药物（Structural卤代烃，醇，醚，烯烃等，作用强度NonspecificDrug)和特异性结构药物主要受药物脂水分布系数的影

2、响。（StructuralSpecificDrug)。药物作用的生物靶点•受体(包括离子通道）•特异性结构药物的作用主要通过药物•酶分子与受体（生物大分子）的有效结•核酸•载体蛋白合，包括在立体空间上的互补、电荷•类脂分布上的匹配、以及其他各种分子间•糖类相互作用。•在目前的上市药物中，以受体为靶点的占58％，以酶为靶点的占22％，核酸的占3％，其他靶点占17％。1一、受体受体是位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使并与之结合，产生某些生物学效应的一类物质。受体具有饱和性、亲和性和特异性等特征。1、受体的分类通道性受体细胞质膜受体G蛋白偶联受体

3、受体催化性受体细胞内受体（1）通道性受体（3）催化性受体通道性受体是细胞膜上的跨膜蛋白质，受体本身构成受体本身就具有酶的活性，这类受体在结构上分为三离子通道，能识别配体并与其特异性结合。当受体与个区域：①位于质膜外的配体结合区域；②跨膜区配体结合后，分子构象改变，使其离子通道打开，选域；③处于胞浆侧的催化区域，具有酶的活性。当配择性地促进细胞内外离子快速流动，产生极化或去极体与受体结合时，可激活受体胞内区的酶活性，进而化作用。在几个毫秒内引起膜电位变化，从而传递信影响细胞内信息传递体系，产生生物效应。息，产生生物效应。（4）胞内受体（2）G蛋

4、白偶联受体这类受体的共同作用模式为：受体与配体结合后，导这类受体位于可溶性胞浆或细胞核内，脂溶性配体分致受体变构，之后受体在胞浆侧与G蛋白结合，后者再子透过质膜进入胞内，与胞浆或核内受体特异结合，激活或抑制质膜上一定的酶。改变了活性的酶可催化调节某一特异基因的转录、表达，从而调节靶细胞的（或抑制）胞内信使分子的产生或减少，引发特定的代谢。生物学效应。二、化学信使（1）神经递质•化学信使主要有神经递质和激素•神经递质是由神经末梢释放的一些化学物质，用于神经系统向细胞传递信息，通常是一些小分子化合物，如乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺和•化学信使与

5、受体的结合启动很多的生5－羟基色胺等。理活动，在此过程中，化学信使可以OHOHONH2HONH2HONH不进入细胞。2NMe3MeOHOHONH乙酰胆碱去甲肾上腺素多巴胺5－羟基色胺2（2）激素三、作用于受体的药物•激素由特别的腺体或细胞分泌，随血液流遍全身并激活所有能识别它们的受体。直接作用激动剂受体激动剂如：皮质激素、性激素、生长激素、胰岛药物间接作用激动剂素等。受体拮抗剂间接作用拮抗剂直接作用拮抗剂（1）直接作用激动药（3）直接作用拮抗药•药物能与受体直接结合，激动受体而产生药物能与受体结合，具有较强的亲和力而无内效应的药物。其中有分为

6、完全激动剂和部在活性，并可拮抗激动剂的药物。分激动剂。（2）间接作用激动药（4）间接作用拮抗药通过多种间接的方式来增强内源性配体的作间接作用拮抗药通过各种间接的方式来降低内用，通常这种药通过增加内源性配体的水平或源性配体对受体的作用。延长内源性配体的作用时间。四、作用于酶的药物酶的作用机制1、酶抑制剂这类药物的作用对象是酶本身，通过各种作用N方式，降低或消除酶的功能，从而影响由该酶活性部位HNH催化的特定反应而发挥疗效作用。OCOOL－丝氨酸L－组氨酸SPESPEEEEL－半胱氨酸酶的催化过程3（2）非竞争性抑制剂2、酶抑制剂的类型（1）竞争

7、性抑制剂非竞争型抑制剂结合在酶的变构位点上，使•竞争性抑制剂与天然的底物竞争酶的酶的活性位点发生变形，使其不能与正常的活性位点底物结合。SISSIIEEEEI五、作用于核酸的药物（3）不可逆抑制剂1、DNA嵌入剂不可逆抑制剂一般与酶的氨基或羟基发生共价这类药物以嵌入折叠的碱基对的方式与结合，使酶的结构和功能发生不可逆变化，从DNA结合，引起DNA双螺旋扭曲，从而抑而完全失活。制DNA复制，阻止蛋白质合成。主要有抗菌药物和抗肿瘤药物。I普罗黄素ITAHNNHH3NNH32OGCOEE普罗黄素2、烷化剂3.链切断剂•烷化剂含有一个亲电性的官能团，

8、能够与DNA或RNA上的碱基进行反应，破坏DNA或•某些药物能够与DNA反应，导致DNA链被RNA的正常功能。切断，导致细胞死亡。RR烷化剂XRRRR亲核基团DNA