自由基损伤与神经系统疾病

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1、自由基清除剂在神经疾病中的治疗作用自由基损伤与神经系统疾病AntonioCherubiniMD,PhD;CristinaPolidori,MD;ClaudiaBenedetti等意大利Perugia大学医学院老年医学和老年病学研究所  阅读本文之前，你所理解的自由基是什么？您认为它是怎样造成损伤的？    一、自由基和氧化应激    自由基是外部轨道中至少有一个不成双电子的原子或分子。在需氧有机体中，含有氧和/或氮的自由基不断的产生。在正常条件下，线粒体是氧自由基的主要来源。自由基可以和任何生物分子（蛋白质、脂质体、糖、DNA）反应以改变它的结构和功能。因此，活的有机

2、体拥有丰富的抗氧化剂系统，其防护的主要目的是防止自由基侵犯其它分子。氧化应激被定义为“氧化剂和抗氧化剂在氧化剂可能导致损伤中的不平衡”。脑梗塞、脑出血、颅脑外伤、蛛网膜下腔出血、脑膜炎、脑水肿、老年性痴呆、帕金斯症、多发性硬化，甚至精神分裂症，都应当注意自由基的损伤。    二、自由基的测定    由于自由基活性强，半衰期短，因此很难被直接测定。根据它们的变化是与基反应的结果这一假设，许多研究用间接的方法来检测自由基的产生，另外有人提出，抗氧化剂的变化反映了几种病理状态的氧化还原作用平衡的改变。换言之，抗氧化剂将会在与自由基的反应中耗尽。因此，抗氧化剂浓度或活性的测量

3、已经被用作评估氧化应激的数量。目前自由基的检测大多是通过与其他分子如DNA、脂质体或蛋白质反应的产物或抗氧化剂的水平来间接反映的。    三、自由基损伤的机制    大量证据表明，过氧化物和氧化氮通过许多独立机制介导氧化损伤，产生细胞毒性作用，包括：脂质过氧化物、DNA损伤，激活抗多聚二磷酸核糖腺苷抗体poly（ADP-ribose）和聚腺苷二磷酸核糖基聚合酶polymerase（PARP）。一旦自由基产生，自由基就可能和所有的细胞大分子反应，导致脂质体过氧化、DNA和蛋白质的氧化。脂质体过氧化可能导致膜损伤，而且脂质体过氧化的最终产物，如4-hydoxynonena

4、l，对神经元和白质包括轴突和少突胶质细胞有毒性，并能够导致细胞死亡。对蛋白质的损害，尤其是酶，可以导致其功能的损伤。最后DNA过氧化可以产生修复酶的活化作用，如多（ADP-核糖酸）聚合酶（PARP），使得细胞内能量迅速衰竭，导致细胞死亡。    氧化氮（NO）也是一种自由基，它在缺血过程中与被激活的NO合酶的同功酶的关系中显示了双重作用：由组成的内皮氧化氮合酶产生的NO有血管扩张作用，因此有神经保护作用，而来自包含在小胶质和内皮的神经元氧化氮和可诱导氧化氮的NO，已经显示出了神经毒性，至少部分地通过与超氧化物反应，导致活性很高的过氧化亚硝酸盐。氧化应激可以引起神经元坏

5、死和细胞死亡。除了与细胞分子直接反应，越来越多的证据显示自由基也可以通过氧化还原敏感信号传感途径起作用。实验研究说明自由基可以引起线粒体释放细胞铬，这是导致细胞死亡的重要一步。而且氧化应激在脑缺血可引起的细胞凋亡。氧化应激引起细胞死亡的另一个可能的原因是脱嘌呤apirimidinic核酸内切酶的活性（APE/Ref-1）的减低。最后氧化还原已经被证明激活了几个转录因子，尤其是NF-kB。NF-kB在短暂和永久缺血后被激活后可以导致脯氨酸死亡细胞基因的转录。    大脑为何容易被自由基攻击？目前临床上有哪些方法可有效保护其免受攻击？    四、大脑尤其容易被自由基损伤的

6、原因    脑组织对于自由基损伤缺乏足够的抗氧剂保护作用。当自由基战胜了细胞抗氧化剂的防御，氧化应激可能发生，导致细胞损伤。由于以下几种原因，大脑尤其容易被自由基损伤：首先，它有丰富的多不饱和脂肪酸，多不饱和脂肪酸特别容易被自由基导致的过氧化反应损伤。其次，抗氧化物酶含量低，如过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶。另外，脑组织含有铁，虽然它的铁含量不是很高，但铁离子可以刺激自由基的产生。    五、自由基损伤与神经系统疾病的关系 1．自由基与脑梗死    动物研究发现，严重缺血30分钟后再灌注，多聚不饱和脂肪酸的共轭双键增加，缺血再灌注后蛋白质氧化增加，缺血/再灌注时，抗氧

7、化剂VC、VE、辅酶9水平降低，超氧化物水平增加(化学发光技术)。提示缺血再灌注时自由基增加。    临床研究发现，中风患者VA,VC,VE和类胡萝卜素的水平低于健康人，脑缺血2天之后，TBARS显著增加。提示急性脑梗死自由基增加。    抗氧化剂治疗：VC,VE减小大鼠及灵长类动物缺血和再灌注后的梗死面积和神经损伤，VE预防有中风倾向的高血压大鼠因短暂缺血引起的神经细胞凋亡，VE缺乏的大鼠更容易受到脂类氧化的损伤，经修饰过的SOD(可透过BBB)可减轻缺血引起的脑损伤，提示抗氧化剂可以减少脑缺血及再灌注的损伤。有研究表明，抗氧化剂预防有中风倾向的高