微生物药物的生物合成

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1、微生物制药学微生物药物的生物合成4.1微生物的代谢代谢初级代谢：微生物用于自身生长繁殖的营养物质的分结合成。次级代谢：某些微生物生长到稳定期后以结构简单、代谢途径明确、产量较大的初级代谢产物为前体，通过复杂的次生代谢途径所合成各种结构复杂的化合物。初级代谢和次级代谢的关系4.2微生物次级代谢产物生物合成的基本特征①微生物的次级代谢是微生物生理、生化状态的体现，通常次级代谢产物是在菌体生长后期开始形成，当培养液中缺乏某种重要的营养物质而使细胞生长繁殖受到限制时，次级代谢产物的合成才被启动。②次级代谢产物的生物合成

2、是以初级代谢产物为前体物，并受初级代谢的调节。当与次级代谢产物生物合成有关的初级代谢受阻时，该次级代谢产物也不能合成。③一种微生物能够合成多种结构上完全不同的次级代谢产物；相反，不同的微生物也可能合成相同的次级代谢产物。微生物菌种在分类学上的位置与产生的次级代谢产物的结构之间没有明确的内在联系。④合成次级代谢产物的酶系对底物的特异性不强，进行次级代谢的产生菌往往同时合成多种结构相似的次级代谢产物，而且代谢过程中也存在着许多结构相似的次级代谢中间产物。⑤在次级代谢产物的合成过程中，有时控制次级代谢产物生成的基因不仅

3、位于染色体上，也可位于染色体以外的遗传物质(如质粒)中，而且质粒在次级代谢产物生物合成中所起的作用要比在初级代谢产物生物合成中大得多。正因为染色体外遗传物质更容易受外界环境的影响而从细胞中丢失，所以造成了次级代谢产物生物合成的不稳定性。4.3微生物药物生物合成的基本途径一、次级代谢产物的生源1.聚酮体1.聚酮体聚酮体的组成单位乙酸、丙酸、丁酸和短链脂肪酸聚酮体的起始单位乙酰COA、丙酰COA及丙二酰胺COA和丁酰COA等聚酮体的延伸单位丙二酰COA、甲基丙二酰COA和乙基丙二酰COA等2.糖类(1)氨基糖2.糖

4、类(2)糖胺2.糖类(3)核糖(4)环多醇和氨基环多醇2.糖类(5)其他糖类3.不常见氨基酸4.非核酸的嘌呤碱和嘧啶碱5.吩恶嗪酮6.莽草酸7.甲羟戊酸二、次级代谢产物生物合成的基本途径1.前体聚合2.修饰3.不同组分的装配1.前体聚合（1）聚酮体的聚合1.前体聚合（1）聚酮体的聚合（续）1.前体聚合（2）氨基酸的聚合①酶促生化合成②转录翻译系统③硫模板机理2.修饰3.不同组分的装配4.4微生物次级代谢产生物合成的调节机制1.初级代谢对次级代谢的调节2.碳代谢物的调节3.氮代谢物的调节4.磷酸盐的调节5.ATP调

5、节6.酶的诱导调节7.反馈调节8.细胞膜通透性调节9.金属离子和溶解氧的调节初级代谢与次级代谢的关系两者均菌体代谢调节，相互交错，相互影响，其中初级代谢受菌体代谢调控更严格次级代谢产物的化学结构多种多样，但其生源是由少数几大类物质构成的，是以初级代谢产物为母体衍生而来，因此次级代谢途径并不孤立存在初级代谢的调控机制酶活力调节酶的激活和抑制酶合成调节酶的诱导和阻遏1.初级代谢对此级代谢的调节当初级代谢与次级代谢具有共同的途径，而初级代谢产物过量时，往往会抑制次级代谢产物的合成。分叉中间体初级终产物次级终产物α-氨基

6、-己二酸赖氨酸青霉素头孢霉素丙二酰COA乙酰COA脂肪酸四环素大环内酯类安沙霉素类莽草酸对氨基苯丙氨酸苯丙氨酸色氨酸对氨基苯甲酸氯霉素绿脓霉素新生霉素常见的分叉中间体2.碳代谢物的调节速效碳源——葡萄糖效应，一般情况下，凡能被微生物快速利用、促进菌体快速生长的碳源，对此级代谢产物合成都表现出抑制作用。调节方式：少量多次流加；菌体生长和产物发酵其采用不同的碳源3.氮代谢物的调节研究发现：无机氮源或简单的有机氮源能促进菌体生长，却不利于次级代谢产物合成；而利用较慢的氮源可以防止和减缓但代谢物的阻遏作用，从而有利于次级

7、代谢产物合成。其调节应针对不同氮源区别对待。4.磷酸盐调节促进出级代谢，抑制次级代谢抑制次级代谢产物前体的形成阻遏次级代谢产物合成中某些关键酶的合成抑制碱性磷酸酯酶的合成增加菌体能荷状态以促进初级代谢5.ATP调节ATP直接影响次级代谢产物合成和糖代谢中某些酶的活性。以四环素的合成为例：菌体生长期：PEP丙酮酸乙酰COA丙二酰COA产物合成期：PEP草酰乙酸丙二酰COACO2乙酰COA羧化酶CO2PEP羧化酶羧基转移酶6.酶的诱导调节7.反馈调节与初级代谢产物的调节机理类似，诱导调节通过底物（诱导剂）诱导后，特异

8、性酶才会被诱导产生；反馈调节则是由于产物的过量积累导致的。8.细胞膜通透性调节通过调节膜的通透性，影响摄入前体或排出产物而加速次级代谢产物的合成，提高其产量。9.金属离子及溶解氧的调节金属离子，特别是二价阳离子，如Ca2+、Mg2+等，作为酶的激活剂发挥作用，而溶解氧也是次级代谢产物合成的限制性因子之一。