青蒿素合成生物学及代谢工程研究进展

《青蒿素合成生物学及代谢工程研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、2011年第56卷第27期：2289~2297《中国科学》杂志社评述www.scichina.comcsb.scichina.comSCIENCECHINAPRESS青蒿素合成生物学及代谢工程研究进展①②①②曾庆平,鲍飞①国家中医药管理局原虫与病毒重点实验室,广州510405;②广州中医药大学热带医学研究所,广州510405E-mail:qpzeng@gzhtcm.edu.cn2011-06-03收稿,2011-08-08接受国家自然科学基金(30870072,30672614)和国家留学回国人员科技活动择优项目(2009年度)资助摘要青蒿素生物合成途径

2、仅见于青蒿,但其“上游”途径为真核生物所共有,可望通过“下游”关键词途径重建,在真核微生物(如酵母)中全合成青蒿素.过去10年来,青蒿素合成基因被国内外研青蒿素究团队陆续克隆并导入酿酒酵母细胞,已成功合成青蒿酸及双氢青蒿酸等青蒿素前体.由于酵酵母工程菌母缺乏适宜的细胞环境,尚不能将青蒿素前体转变成青蒿素.因此,青蒿依然是青蒿素的唯一转基因青蒿合成生物学来源,凸显出继续开展青蒿种质遗传改良的必要性.我国科学家采用“开源”或“节流”等策略,代谢工程已相继培育出多种转基因青蒿植株或品系,为实现青蒿素的高产、稳产奠定了坚实的基础.同时,青蒿素生物合成的限速步骤尤

3、其是终端反应机制已基本得到阐明,有助于开展青蒿素形成与积累的环境模拟及仿生,从而为彻底缓解青蒿素的供求矛盾创造先机.本文最后讨论了产青蒿素前体微生物专利的作用及中国避免这些专利壁垒的方法.青蒿素(artemisinin)是中国科学家于20世纪70开展了青蒿素合成生物学及代谢工程研究,一方面[5]年代从传统中草药青蒿或称黄花蒿(Artemisiaannua尝试在微生物体内重建青蒿素生物合成途径,另一L.)中分离提纯的抗疟有效单体,其化学本质是含有方面对青蒿中原有的青蒿素生物合成途径进行遗传[1][6]“过氧桥”结构(1,2,4-三噁烷环)的倍半萜内酯.以青

4、改良.蒿素为母核经人工半合成获得的青蒿素琥珀酸酯(青在Bill&MelindaGates基金赞助下,由One蒿琥酯)、青蒿素甲醚(蒿甲醚)、青蒿素乙醚(蒿乙醚)WorldHealth非赢利组织主导,在AmyrisBiotechno-和双氢青蒿素等青蒿素类药物,血中溶解性好,生物logies公司和Sanofi-Aventis公司参与下,美国加州大利用度高,对氯喹抗性疟疾及致命性脑型疟有特效,学伯克利分校Keasling研究小组会同加拿大植物生物已成为世界卫生组织(WHO)倡导的“基于青蒿素的联技术研究所Covello研究小组,于2004年启动了以高合疗法”

5、(artemisinin-basedcombinationtherapies,ACTs)产青蒿素酵母工程菌构建为目标的“青蒿素项目”(The首选的抗疟新药,其中青蒿琥酯、蒿甲醚及蒿甲醚复ArtemisininProject).该项目实施至今已获得产青蒿酸[2][7]方已被列入WHO“基本药品目录”.及双氢青蒿酸等青蒿素前体的基因工程酵母菌.青蒿分布地域狭窄,青蒿素含量低(0.01%~可是,迄今仍无法将基因修饰酵母菌所产青蒿0.5%).化学合成青蒿素产率不理想,成本高.随着素前体转变成青蒿素,表明在青蒿中开展转基因研全球疟疾发病率(3.8亿人/年)和死亡率

6、(4600万人/年)究仍然是一个不可忽略的重要方向,为此已育成青[3][8]逐年升高,青蒿素类抗疟药需求量迅猛增长,导致蒿素含量大幅提高的转基因青蒿植株或品系.同时,[4]青蒿素原料药供不应求,市场价格飙升.近10年来,英国约克大学的Bowles小组已绘制出青蒿的遗传图为了从根本上解决青蒿素的供需矛盾,国内外争相谱,并鉴定出青蒿素高产相关基因,为指导青蒿素高英文引用格式:ZengQP,BaoF.Researchachievementsinthesyntheticbiologyandmetabolicengineeringofartemisinin(inC

7、hinese).ChineseSciBull(ChineseVer),2011,56:2289–2297,doi:10.1360/972011-11192011年9月第56卷第27期[9]产育种提供了科学依据.含量通常比双氢青蒿酸的含量低5~10倍,最大相差[21]如果说青蒿素合成生物学研究具有革命性和前15倍.因此,双氢青蒿酸向青蒿素的转变很可能瞻性,在未来可能取得突破性成果,那么青蒿转基因是青蒿素合成的“瓶颈”,此过程涉及双氢青蒿酸氢研究则更有现实意义,因为其成果是优良的青蒿种过氧化物生成的限速反应.质.值得强调的是,中国科学家不仅在青蒿素合成生若以

8、双氢青蒿酸为青蒿素的直接前体,则青蒿物学及代谢工程领域取得若干重大成果,而且正在