桑黄抗肝纤维化及其作用机理的研究

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1、第二军医大学博士学位论文桑黄抗肝纤维化及其作用机理的研究姓名：张万国申请学位级别：博士专业：药理学指导教师：胡晋红2002.5.1Abbreviations(缩写词)PI(Phellinusigniarius)：桑黄TBILftotalbilirubin)：总胆红素TP(totalprotein)：总蛋白A(albumin)：白蛋白G(globulin)：球蛋白ALTfalanyllrarJsaminase)：丙氨酸氨基转移酶AST(aspartyltransaminase)：天冬氨酸氨基转移酶AKP(alkaline

2、phosphatase)：碱性磷酸酶'’．GTfv．glutamyltranspeptidase)：Y·谷氨酰转肽酶HA(hyaluronicacid、：透明质酸LNflaminjn)：层粘蛋白PCIII(typeIIIprocollagen)：III型自F胶原Ⅳ．C(typeⅣcollagen)：Ⅳ型胶原B．NAG(N—acetyl—beta-D．glucosaminidase)：B·N一乙酰氨基葡萄糖苷酶MDA(malondialdehyde)：丙二醛SOD(superoxidedimutase)：超氧化物歧化酶H

3、yp(hydroxyproline)：羟脯氨酸ATPase(adenosinetriphosphatase1：三磷酸腺苷酶ChEfcholinesterase)：胆碱酯酶HSCfhepaticstellatecell)：肝星状细胞PMNC(peripheralmononuclearcell)外周血单个核细胞IP3(inosit01．1，4，5-triphosphate)：三磷酸肌醇PDGFR一目fplatelet．derivedgrowthfactorreceptorbeta)：血小板衍生生长因子受体p桑黄抗肝纤维化及

4、其作用机理的研究(摘要)／肝纤维化是伴随肝损伤之后的一种病理修复反应，表现为肝内胶原纤维异常增生，肝细胞变性坏死，肝组织结构和功能遭到破坏。临床研究和动物实验都已证明，肝纤维化是慢性肝病发展至肝硬化的必经途径。肝纤维化具有可逆性，采用适当的措施减轻炎症反应的程度，抑制肝脏内过度表达的胶原合成能力，同时通过提高胶原酶的活性，促进已沉积胶原的消除，可以阻止肝纤维化状况的进一步恶化，并引导其向正常方向发展直至完全恢复。因此抗肝纤维化对于治疗慢性肝病和预防肝硬化具有十分重要的意义，倍受国内外肝病学者们的重视。出于肝纤维化形成机

5、制极其复杂，临床治疗中难以取得满意的效果，所以寻找疗效更为确切的药物，成为药、，y学工作者致力丌拓的重要课题之一。』本文根据多孔真菌科植物桑黄的药理／特点，进行抗实验性肝纤维化的研究，并从多方面探讨其作用机理。f以CCl4诱发大鼠肝损伤，同时给予桑黄灌胃进行预防，结果预防组肝、细胞变性减轻，肝内胶原纤维增生减少：血清HA、LN、Ⅳ．C含量与正常组接近(P>0．05)，PCIII含量也降至模型组一半以下(P<0．01)。肝功能血清酶谱测定结果显示，预防组较模型组肝脏蛋白合成能力增强，TB[L下降明显(P<0．05)，氨基

6、转移酶ALT、AST水平显著下降(P<0．0I)。这些结果表明桑黄对肝脏具有保护作用，能明显延缓肝纤维化的进程，预防慢性肝损伤的发生与发展。)77采用高、中、低三个剂量对已建立起肝纤维化的大鼠进行治疗，比较各剂量对肝脏病变程度、血清酶谱以及胶原成分的影响。结果发现高剂量桑黄(1．09／1009体重)表现出非常好的治疗效果。／血清胶原成分较模型对照组显著下降(P<0．01)，表明肝脏内纤维增生减轻，这一点与病理观察结果一致；血清酶谱各指标水平己恢复至接近正常值(P>0．05)，肝功能明显改善，病理组织观察显示肝细胞变性坏

7、死明显减轻。中剂量组(0．59／1009体重)也显示出较好的治疗效果，虽然各项指标改善程度不及高剂量组。低剂量组治疗效果不明显，各项指标与J下常组比较差异明显(P<0．叭，P<0．05)．但与模型组相比．各项指标仍有一定幅度的下降。桑黄对肝纤维化的治疗作用，预示着桑黄具有逆转肝纤维化的潜力，这种港力与药物剂量呈『F相依赖性关系。为了阐明桑黄抗肝纤维化的机理，考虑到中药成分的多样性和药理作用的广泛性，本文从不同侧面来分析桑黄对肝纤维化的影响：．1．血液流变学参数显示，cch诱导大鼠肝纤维化与血液流变学性质的改变密切相关，

8、血液粘度增高，红细胞流变性降低，影响肝区微循环，肝细胞得不到充足的营养供给，又进一步加重了肝细胞损伤。与模型组比较，桑黄能明显改善肝纤维化大鼠的血液流变学参数，尤其是全血粘度显著下降(P