氢化可的松的生产工艺原理

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1、第八章氢化可的松的生产工艺原理第一节概述氢化可的松（Hydrocortisone)化学名11,17，21-三羟基孕甾－4-烯－3,20二酮氢化可的松又称皮质醇。主要药理作用：能影响糖代谢，并具有抗炎、抗病毒、抗休克及抗过敏作用，临床用途广泛，主要用于肾上腺皮质功能不足，自身免疫性疾病（如肾病性慢性肾炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎），变态反应性疾病（如支气管哮喘、药物性皮炎），以及急性白血病、眼炎及何杰金氏病，也用于某些严重感染所致的高热综合治疗。副作用：对充血性心力衰竭、糖尿病等患者慎用；对重症高血压、精神病、消化道溃疡、骨质疏松

2、症忌用。氢化可的松作为天然皮质激素，疗效确切，在临床上一直不减其重要作用。第二节合成路线及其选择全合成需要30多步化学反应，工艺工程复杂，总收率太低，无工业化生产价值。目前国内外制备氢化可的松都采用半合成方法。甾体药物半合成的起始原料都是甾醇的衍生物。如从薯芋科植物得到薯芋皂素，从剑麻中得到剑麻皂素，从龙舌竺中得到番麻皂素，从油脂废气物中获得豆甾醇和β－谷甾醇，从羊毛脂中得到胆甾醇。这些都可以作为合成甾体药物半合成原料。60%的甾体药物的生产原料是薯芋皂素，近年来，由于薯芋皂素资源迅速减少，以及C－17边链微生物氧化降解成功，国外以豆甾醇

3、、β－谷甾醇作原料的比例已上升。薯芋皂素立体构型与氢化可的松的一致，A环带有羟基，B环带有双键，易于转化为Δ4-3-酮的活性结构，合成工艺相当成熟。我国主要以薯芋皂素为半合成原料。剑麻皂素和番麻皂素的资源在我国也很丰富，但尚未得到充分利用。比较薯芋皂素与氢化可的松的化学结构，可知必须去掉薯芋皂素中的E、F环，而薯芋皂素经开环裂解去掉E、F环后，可得到关键中间体－双烯醇酮醋酸酯（8-8）。从8-8到氢化可的松，除将C－3羟基转化为酮基，C－5,6双键移到C－4,5位，还需引入三个特定的羟基。这些基团的转化和引入，有的交易进行。如C－3位的羟

4、基经直接氧化可直接得到酮基，同时还伴有Δ5双键的转位。C－21上有活泼氢，可通过卤代之后再转化为羟基；利用Δ16双键存在，开经过环氧化反应转为C－17位羟基，并且由于甾环的立体效应使得C－17位羟基刚好为α－构型。最关键一步是C－11β－羟基的引入。由于C－11位周围没有活性功能基团的影响，采用化学法很困难。应用微生物氧化发完美地解决了这一难题。黑根霉菌和犁头霉菌：前者专一性的在C－11位引入α羟基，而后者引入β羟基。工艺路线犁头霉菌黑根霉菌第三节生产工艺原理及其过程以犁头霉菌氧化工艺路线研究生产工艺。一、Δ5,16-孕甾二烯-3β－醇－

5、20-酮－3-醋酸酯的制备1.工艺原理氧化开环，水解，消除等过程（1）加压消除开环在薯芋皂素结构中，边链是一个特殊的螺环系统，其中E、F两环相连，且以螺环缩酮的形式相连，当缩酮的α位含有活泼氢时，能在酸碱地协同催化下发生消除而形成双键，其过程如下：（2）氧化开环氧化开环指Δ20双键被氧化断链打开E环，氧化剂是铬酸。（3）水解－1,4-消除在酸性质子的作用下，C－20酮发生烯醇化，当其回复为酮时，则发生1,4消除。2.工艺过程将薯芋皂素、醋酐、冰醋酸投入反应罐中，然后抽真空以排出空气。当加热至125℃时开启压缩空气，是罐内压力为3.9~4.

6、9×105Pa，温度为195~200℃,关掉压力阀，反应50min，反应毕，冷却，加入冰醋酸，用冰盐水冷却至5℃以下，投入预先配置的氧化剂，反应罐内温度急剧上升，在60~70℃保温反应20min，加热到90~95℃,常压蒸馏回收醋酸，再改减压回收醋酸到一定体积，冷却后，加水稀释。用环已烷提取，分出水层；有机萃取液减压浓缩至干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环已烷，再用乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干燥，得到双烯醇酮醋酸酯。3.反应条件及影响因素氧化反应是放热反应，反应物料需冷却到5℃以下；投入氧化剂后，罐内温度可上升到90-100℃,如继续升

7、温会出现溢料。注意控制温度。在精制用的乙醇母液中，含有少量的乙酰皂素和双烯醇酮醋酸酯，可用皂化－萃取法回收套用。二、16α－17α－环氧黄体酮的制备1.工艺原理（1）环氧化反应在双烯醇酮醋酸酯的分子中，Δ16和C－20的羰基构成一个α，β－不饱和酮的共扼体系，因此，这里的环氧化反应必须用亲核环氧化试剂。即用碱性双氧水以选择性的环氧化Δ16。而分子中孤立双键它不受碱性双氧水的作用。（2）Oppenauer氧化该反应是将C－3羟基氧化为酮基。在环氧化物分子结构中，C－3羟基为仲醇；Oppenauer氧化反应能选择性的氧化为酮，而不影响分子结构

8、中其它易被氧化的部分。它的氧化剂为环已酮，催化剂为异丙醇铝。①烷氧基的交换②氧化－阴离子转移。环已酮羰基上的氧原子的未共享电子对进入铝原子的空轨道，而羰基碳原子则作为阴氢的受体，接受甾体C－3