咖啡因保护大脑

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1、咖啡因刺激脑脊液生产的增加对阿尔茨海默病可能有潜在的保护作用机制张勤安高晓群阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)是老年人最常见的痴呆类型。AD的病理特点是不同脑区（如海马、皮层和皮层下结构等）神经元纤维缠结(Neurofibrillarytangle,NFT)和细胞外老年斑(Senileplaque,SP)的形成[1,2]。老年斑是由嵌入细胞外的营养不良性神经突起(Dystrophicneuritis)和嗜刚果红原纤维样淀粉蛋白组成的网状结构[3]。这些神经突起和淀粉样沉积物通常伴有明显的神经胶质反应。与此同时，细胞内也发

2、现成对螺旋丝聚集形成的神经纤维缠结[4]。神经纤维缠结的主要成分是过磷酸化tau。尽管对于的AD的研究在分子病因学上有了极大的进步，但是临床对于AD患者的治疗无论从方法上和还是从效果上都是不尽人意的。因此,寻找和发现新的和更有效的治疗方法是非常必要的。来自人类和动物越来越多的研究证据表明，长期食用咖啡因（是最常用的精神刺激药物）可以保护大脑预防老年痴呆症的形成。咖啡因预防AD的作用及其潜在机制有待被阐明和认识。所以在这里我们提出了咖啡因的潜在保护神经的作用机制。让人产生兴趣的是，最近在大鼠的长期食用咖啡因的研究中发现咖啡因可以使脑脊液产生增加，

3、同时发现伴随大鼠Na+-K+ATP酶增多和脑部血流的明显增加。如果脉络丛功能的受损和缺陷就会使脑脊液生产减少，对Aβ清除能力的下降，这是迟发AD一个发病机制。所以反过来我们这样认为，脑脊液的分泌减少是AD的一个危险因子，这就是说从治疗策略上来讲提高脑脊液的分泌量对于AD能够起到预防作用。我们推测长期食用咖啡预防AD产生，其保护大脑的作用可能是由于咖啡因促进了脑脊液的产生增多的缘故。1.引言阿尔茨海默病(AD)是老年人痴呆最常见的类型，是一个渐进的神经系统退行性疾病,临床上的特征是认知功能的逐渐丧失与日常行为的改变[1]。AD的特征性病理改变包括

4、来源于APP前体蛋白的Aβ组成的细胞外老年斑，Aβ是APP被β和γ内分泌酶连续切割所产生。另一个特征性病理改变是细胞内的神经原纤维纠结，这些细胞内的神经原纤维缠结是由不正常的磷酸化tau蛋白构成[2]。早发性家族性AD是由于APP，早老素1和早老素2，γ-分泌酶的突变基因编码所造成的，这种AD的病例数少于AD总病例数的5%[2]。研究中发现这三个致病突变基因的患者存在罕见的常染色体显性遗传。早发性家族性AD提供了不正常APP的加工作者单位：450001郑州，郑州大学基础医学院人体解剖教研室（张勤安，高晓群）通讯作者：高晓群，电子邮箱：qinan

5、zhang118@126.com触发AD发病机制的证据[3]。在常见晚发AD病例中Aβ聚集的病理改变的更大可能是Aβ的清除缺陷导致的AD[3]。尽管对于的AD的研究在分子病因学上有了极大的进步，但是临床对于AD患者的治疗无论从方法和效果上都是极其有限的。因此,寻找和发现新的和更有效的治疗方法是非常必要的。来自人类和动物越来越多的研究证据表明,长期食用咖啡因可以保护大脑从而预防老年痴呆症的形成[4-7]。在一个小的病例对照研究中流行病学研究发现,咖啡因的摄入量与AD明显呈负相关[6]。一项前瞻性研究还表明，对每天喝咖啡的老人进行5年随访结果是AD

6、的风险明显降低[7]。这些都是是咖啡因在AD动物模型中的有益作用确凿的证据[]4,5。咖啡因对AD的潜在保护机制作用仍有待阐明。文章中，我们提出这样一个假说，长期食用咖啡因可能会通过促进脑脊液（CSF）的产生，清理脑部代谢物质并针对AD具有保护作用。此外，我们提出了一个临床前实验的设计并对这一实验设计进行了评价。2.对假设的描述有证据表明,脑脊液的产生量和流通量的增加有助于清除脑脊液中有毒的分子,例如将在间质中的Aβ通过血流移送到大脑的血液中清除[8]。脑脊液的产生量和流通量随年龄的增长而减少，如常压脑积水(NPH),和AD。Silverber

7、g[9]等利用Masserman技术测量AD患者脑脊液的产生量和流通量比患帕金森病人的减少50%，AD病人的脑脊液的产生量是0.20±0.06mL/min，被控制的帕金森病人脑脊液的产生量0.42±0.13mL/min[8]，本实验计算出AD病人的脑脊液的流通量减少了3倍。高年龄使得脑脊液产生减少，会导致Aβ清除的能力下降。这可能就是AD从发生到进展过程中的关键因素，也可能是迟发性AD毒性的一个特别重要的机制，正是这个机制使得Aβ的不能被清除而聚集在脑部[10]。现在就科学原理对AD来讨论：比如脉络丛疾病，随着年龄的增长这种疾病使得脑脊液的产生

8、量和流通量的减少，导致Aβ从脑部的清除出现了障碍[11]。脑脊液的产生主要依靠脑室的四个脉络丛[12]。脉络丛是有高度丰富血供结构，它的表面覆盖有单层