胰岛素对葡萄糖-6-磷酸酶基因转录的调控※

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1、万方数据266一文章编号：1000一1336(1999)06一0266一03《生命的化学》】999年19卷6期胰岛素对葡萄糖一6一磷酸酶基因转录的调控昊庆知，高秋华，徐辉碧(华中理工大学化学系，武汉430074)关键词：胰岛素；葡萄糖一6一磷酸酶；转录调控中图分类号：Q578文献标识码：A葡萄糖一6一磷酸酶(Glucose一6一phos—phatase，G6Pase，E．C．3．1．3．9)是一种膜结合酶，主要存在于肝和肾细胞中的内质网膜及核膜上，其生物功能是催化葡萄糖异生和糖原分解两个代谢途径中由葡萄糖一6一磷酸到

2、葡萄糖的水霸刊黼；谦灌譬雾希Ⅲ藿强墨羹豸班雕墅葡槭～。善奠篓ji差；≤羹眵鋈匿篓喜薹薹§毳蕴蒜瓣贳鬲鬻爵!喁霭滔黼衙塞囊；!舞；辔。堪髑漯瞪悭美霉蕾繇鋈墓鄹野毗脚霎霾嘉蓟均发现与衰老有关。曾经有人分别提出DNA损伤积累学说和胞质衰老因子学说解释酵母细胞的衰老现象，但均未获得证实。鉴于近年来发现ERC在酵母细胞衰老中的重要作用，Sinclair和Guarente提出了衰老的ERC积累学说[z]，其基本内容如下：(1)ERC通过rDNA串联重复序列之间的同源重组而从基因组中切出，或者由老年母细胞将ERC遗传给子细胞。Si

3、nclair和Guarente认为，可能由于各种原因造成胞内DNA加工系统功能异常，促使rDNA重复序列重组，从而形成最初的ERC。此外，老年母细胞中积累有大量的ERC，在细胞衰老过程中，老年母细胞丧失了不对称分裂能力，将ERC分配给子细胞，引起该子细胞短寿和早衰。在芽殖酵母中，老年母细胞产生的子细胞普遍存在短寿和早衰现象。(2)在细胞分裂的S期，ERC利用其内部ARS进行扩增，ERC数量呈指数增长。酵母CDC。温度敏感突变体cdc6—1由于其cdc6—1可抑制ERC中ARS的作用，其寿命比野生型长25％[7]。(3

4、)正常情况下，酵母出芽分裂时ERC分离具有强烈的母性倾向，即ERC保留在母细胞中而不进入子细胞，从而使ERC在母细胞中大量积累并逐渐衰老死亡；子细胞由于在细胞分裂时没有ERC进入，因而具有正常的寿命。然而，老年母细胞可能由于ERC积累过量，丧失了不对称分离特性，ERC进入子细胞中引起子细胞早衰。一般酵母出芽15次以后，ERC开始进入子细胞，此时母细胞中ERC的数量估计在500～1000左右。利用特殊标记技术及基因工程，已证实ERC的分离在正常情况下存在明显的母性倾向，但老年细胞逐渐丧失了不对称分离特性，在最后的细胞分

5、裂中ERC分离几乎为完全对称分离。目前认为ERC可能通过某种主动机制与胞内结构成分结合而保留在母细胞中。(4)ERC在酵母细胞中积累到一定数量(相当于基因组DNA的总量)时，细胞停止分裂并丧失有性接合能力，核仁破裂产生核仁碎片，最终衰老死亡。Sinclair等认为，ERC的积累可能“滴定”(titrate)复制或转录体系中的某些成分，从而造成染色质DNA万方数据万方数据一268一其它磷酸肌醇化合物浓度高10倍时也无显著抑制作用，因此，磷脂酰肌醇分子中的脂类物质对于抑制G6Pase活性也是必需的。G6Pase是一个跨膜

6、蛋白，推测磷脂酰肌醇抑制剂的脂类部分与G6Pase的疏水区相互作用可能促进磷酸化的肌醇环与G6Pase催化位点间的结合反应。对于PI(3，4，5)P。的靶目标，它可能是一个拥有该磷脂识别序列的的PH结构域的蛋白质。有报道称PKC(proteinkinaseC)能被3一磷酸化的肌醇脂类激活，但它是否是PI(3，4，5)Ps的靶目标尚需进一步的实验来证实。值得注意的是，Dickens的实验发现结构型P13kinase不能与Ins同等程度地抑制G6Pase启动子，这说明在Ins抑制G6Pase基因转录的过程中可能还存在着另

7、一个能被wortmannin阻断的信号系统，它可能是一个由于结构表达而产生了更高的胞内PI(3，4，5)P。水平的反馈抑制过程，但这个推断也需实验来证明。另外，愈来愈多的研究结果表明[11、12]，游离脂肪酸，尤其是长链脂肪酸在体内能引起肝G6PasemRNA水平的增加，并使其进行稳定的表达。同时，在Ins通过PI(3，4，5)P。对G6Pase的抑制作用中，磷脂酰肌醇分子中的脂类也是必需的，因此，体内脂肪酸代谢是否与Ins对G6Pase基因转录的抑制作用有关，也是一个值得探讨的问题。《生命的化学》1999年19卷6

8、期研究Ins调控G6Pase的基因转录能加深我们对Ins治疗糖尿病机制的理解；同时，G6Pase基因突变导致的酶活性丢失将引起严重的I型糖原贮积病，对G6Pase基因表达及调控过程的研究也有助于对此病的了解。显然，在Ins对众多基因转录过程的调控涉及许多复杂的机制中，P13kinase是Ins信号途径中的一个重要枢纽。参考文献：[1]Arion