聚合物基纳米复合材料的肿瘤诊疗研究

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1、—————————————————————聚合物基纳米复合材料的肿瘤诊疗研究—————————————————————TumorTheranosticsontheBasisofPolymericNanocomposites————————————作者姓名：葛睿专业名称：高分子化学与物理指导教师：张皓教授学位类别：理学博士论文答辩日期：2018年5月30日授予学位日期：年月日论文评阅人：答辩委员会组成：姓名职称工作单位姓名职称工作单位盲审专家正高级中山大学主席姜伟研究员中科院长春应化所盲审专家正高级西北工业

2、大学委员姬相玲研究员中科院长春应化所盲审专家正高级中科院广州化学所杨柏教授吉林大学刘堃教授吉林大学张俊虎教授吉林大学摘要摘要癌症由于其高转移、高复发、低预后的特点，使得手术、化疗、放疗等传统治疗方法很难彻底对其根治，已经成为继心脑血管疾病后全球第二大最为常见的致死疾病。因此，开发新型的肿瘤治疗方法已迫在眉睫。鉴于传统治疗方法的局限，具有独特理化性质的纳米材料在生物医学领域展现出巨大的发展潜力。将纳米技术应用于肿瘤诊疗，合成集诊断与治疗于一体的医用试剂，如磁共振成像，光热，化疗，免疫治疗等，吸引了越来越多的

3、关注。本文中，我们利用纳米材料构筑了多功能无损肿瘤诊疗试剂，实现原位诊断、消除原发性肿瘤的同时，又能对抗及预防转移瘤的发生。在第二章中，我们构筑了具有pH/近红外光双重响应的铜负载聚多巴胺纳米球用于多模式肿瘤诊疗。聚多巴胺纳米球具有良好的生物相容性，可代谢等众多优点。然而，与其他复合材料相比，单一的聚多巴胺纳米球具有相对较低的光热转化效率和摩尔消光系数，以及只能作为单独的光热治疗试剂等缺点。为解决此问题，我们在聚合过程中引入人体所必须的元素铜，与铜络合的多巴胺纳米球不仅大幅度提升其光热性能，同样可以作为T

4、1造影剂应用于磁共振成像，并且由于肿瘤区域与正常血管中pH环境的差异使得我们的纳米粒子只能在肿瘤区域才能释放出相对较多量的铜离子，这样就对肿瘤起到了一定的化疗作用。因此，我们通过一种极其廉价又简单的方法构筑了集光热，化疗，磁共振成像于一体的肿瘤多功能无损诊疗试剂。在第三章中，我们基于多巴胺极强的粘附性这一特点，合成了聚多巴胺修饰的Fe3O4超粒子。具有超顺磁性的Fe3O4纳米粒子是一种广泛应用于临床的磁共振成像T2造影剂。然而由于其具有较低的摩尔消光系数，在目前文献报道中，Fe3O4只能提供磁性，作为造影

5、剂使用。而在我们的实验中发现，通过自组装的方法，将油相的Fe3O4纳米粒子组装成超粒子，可以显著的提升其光热性能及磁造影功能，使得较少的药量就可以得到较为显著的诊疗效果。然而在组装超粒子的过程中我们不可避免的引入表面活性剂，为了降低其毒性提高生物相容性，我们在其表面修饰了一层聚多巴胺壳层。基于这一思路，我们构筑了聚多巴胺修饰的Fe3O4超粒子复合诊疗试剂用于肿瘤的磁共振成像和光热治疗。I吉林大学博士学位论文在第四章中，我们构筑了光热激活的Fe3O4超粒子纳米药物载体结合PD-L1免疫检查点阻断治疗用于对抗

6、转移瘤。在上一章中聚多巴胺修饰的磁性超粒子仍然存在一些缺陷，如引用具有毒性的表面活性剂，以及不能作为药物载体负载药物。在本章中，我们利用聚乙二醇-聚乳酸-羟基乙酸两亲性嵌段共聚物替代表面活性剂，既能一步合成出具有生物相容性的Fe3O4超粒子，又利用共聚物温敏性的特点达到免疫药物局部释放的目的，从而引起机体免疫响应。进一步结合PD-L1免疫检查点阻断治疗，实现原位消除肿瘤的同时，阻止其向肝肺部转移并抑制预存在的、未经激光照射治疗的远端瘤的生长。关键词：无机纳米粒子，聚合物，纳米复合材料，聚多巴胺，肿瘤诊疗一

7、体化IIAbstractAbstractBecauseofitshighmetastasis,highrecurrence,andlowprognosis,cancerisdifficulttocompletelyeradicatebyconventionalmethodssuchassurgeryandchemotherapy.Ithasbecomethesecondmostcommoncauseofdeathaftercardiovascularandcerebrovasculardiseasesin

8、theworld.Hence,itisurgenttodevelopnovelmethodsfortreatingtumors.Duetothelimitationsofconventionaltreatmentmethods,nanomaterialswithuniquephysicalandchemicalpropertieshaveshowngreatpotentialforthedevelopmentinthebiom